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Orlistat(tetrahydrolipstatin, Xenical)의 작용기전

 

 

Orlistat는 Streptomyces toxytricini에서 얻어진 lipstatin으로부터 추출된 합성유도체입니다. Orlistat는 지방친화성을 갖고 물에는 거의 녹지 않으며 구성 성분 중 β-lactone ring이 lipase 억제 작용에 필수적입니다. Pancreatic lipase는 식사로 섭취된 triglyceride를 free fatty acid와 monoglyceride로 분해하여 장점막을 통하여 흡수시키는 역할을 합니다.

Orlistat는 triglyceride와 구조상 유사하여 GI lipase의 serine 부위와 결합하면서 lipase의 작용을 억제합니다. 섭취된 식이 지방의 30% 정도를 소화, 흡수시키지 않고 배출시키게 됨으로써 추가적으로 200 kcal의 에너지 손실의 효과가 있습니다. Orlistat는 탄수화물이나 단백질을 분해하는 효소에는 작용하지 않고 lipase에만 선택적으로 작용하기 때문에 탄수화물, 단백질, 인지질 등의 흡수에는 영향이 없습니다.

Lipoprotein lipase 및 hepatic lipase에는 작용하지 않으며 GI lipase에만 국한하여 그 작용을 나타내고 식이 콜레스테롤의 흡수도 억제하는 작용이 있습니다.
 
체중 감량 효과

 

 

Orlistat의 체중 감량 효과에 대한 임상시험은 미국과 유럽 지역에서 BMI 28∼43 kg/㎡의 비만인 약 4,000여 명을 대상으로 시행되었습니다. 임상시험은 행동교정 및 지방 섭취를 30% 정도로 하는 식사요법이 병행되었고 2년 동안의 복용 결과가 보고되었습니다.

1년 동안 120 mg을 1일 3회 복용했을 때 위약군은 치료전 체중의 6.1%(6.1 kg)가 감소된 것에 비해 치료군에서는 10.2%(10.3 kg)가 감소하였고, 2년 뒤에는 위약군에서 치료전 체중의 4.5%가 감소한데 비하여 치료군에서는 8.1%가 감소하여 유의한 차이를 나타내었습니다.

1년 후 처음 체중의 5% 이상 감소된 경우는 위약군에서는 57.4%인 것에 비해 치료군에서는 77.2%로 유의한 차이를 보이고, 10% 이상 감소된 경우는 위약군에서는 20∼25%인 것에 비해 치료군에서는 35∼50%를 보이고 있습니다. 1년간의 복용이 끝난 뒤 추적했을 때 위약군의 52%가 체중이 재증가함을 나타낸 반면, 치료군에서는 26%에서 체중이 재증가함을 나타내 유의한 차이를 보였습니다.

신체 구성 변화는 2년 뒤 제지방조직의 감소가 양 군 모두에서 1% 정도로 나타났고 체지방률의 감소가 위약군에서는 3%로 감소된 반면 치료군에서는 5%의 감소를 보였습니다. 복부 지방 축적 상태는 1년 뒤 허리둘레가 위약군에서는 4.5 cm 감소된 것에 비해 치료군에서는 7.3 cm 감소되어 유의한 차이를 나타내었습니다.
 
용법

 

 

Orlistat는 120 mg을 1일 3회 복용하며, 복용 시작 약 2일 후부터 대변으로의 지방 배설이 평소보다 늘어나게 됩니다. 120 mg 이하에서는 대변으로의 지방 배설이 용량 의존적으로 나타나지만 120 mg 이상에서는 거의 같은 정도로 나타나고, 120 mg 이하의 용량에서는 체중 조절의 효과가 미약하게 나타납니다.
Orlistat는 lipase가 있어야만 그 작용이 효과적으로 나타나는데, lipase는 식사하면서 분비되기 시작하므로 orlistat는 식사 직후 복용하도록 합니다.
 
안전성

 

 

Orlistat는 장기적으로 복용하더라도 체내에 축적되지 않아 전신적 부작용은 거의 없으며 97%가 대변을 통해 배설됩니다. 임상시험 중 탈락률은 위약군과 치료군에서 1년 후 각각 35.3%, 29.1
% , 2년 후 18.7%, 18.6%이었으며, 부작용에 의한 경우가 위약군과 치료군에서 1년 후 각각 4.9%, 8.8%, 2년 후 2.5%, 3.6%이었으며, 치료 실패에 의한 경우가 위약군과 치료군에서 각각 1년 후 2.6%, 1.0%, 2년 후 2.1%, 1.0%이었습니다.

지방 흡수 억제에 따른 소화기계 부작용의 빈도는 처음 사용시에 나타났다가 점차 줄어드는 현상을 보이며 기름 얼룩, 분비물을 동반한 가스 배출, 절박성 대변, 기름진 변 등이 1년 복용 기간에는 20∼26.6% 정도를 보이다가 2년 후에는 2∼5% 정도로 줄어 들었다<표 3>. 이러한 소화기계 부작용은 식이 지방을 좀 더 적게 섭취함으로써 줄일 수 있습니다.

Orlistat는 지용성 비타민이나 β-카로틴의 흡수에는 영향을 미치지 않습니다. 급격한 체중감소는 담석을 유발할 수 있지만 orlistat의 복용이 담석 형성의 위험을 증가시키지는 않으며, 위 배출 정도, 위산도, 담낭 운동성, 담석 형성 정도, 췌장의 분비 기능에는 아무런 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 다른 약물 및 알코올과의 상호 작용은 뚜렷하지 않지만 pravastatin의 bioavailability를 증가시켜 병합 사용시 혈청 지질 저하 작용이 상승됩니다
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