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불임의 배란 인자
1. 무배란의 원인

임상적으로 가장 흔히 접할 수 있는 무배란의 원인은 다음과 같다.

  1. 스트레스

  2. 체중감소

  3. 뇌하수체 종양

  4. 프로락틴과다혈증

  5. 다낭성난소 증후군

  6. 갑상선 기능저하 혹은 기능항진증

  7. 간질환

  8. 비만

  9. 난소의 염증 혹은 자궁내막증

  10. 과격한 운동

2. 배란 유무를 확인하는 검사

배란 유무를 확인하는 검사는 다음과 같다.

  1. 월경력

  2. 기초체온표

  3. 혈중 프로게스테론 측정

  4. 자궁내막 조직생검

  5. LH 분비폭발(surge) 검사

  6. 초음파에 의한 배란 추적

3. 월경력에 의하여 배란 유무를 아는 방법

월경력을 청취함으로써 배란 유무를 알 수 있다. 만약 월경력이 다음과 같은 경우에는 95%의 확률로 배란이 잘 된다고 추측할 수 있다.

  1. 월경 주기가 28±2일로 규칙적이고 또한

  2. 월경 모리미나(molimina)라 하여 월경 직전에 두통, 유방 압통, 체중 증가, 복부 팽만감, 피로, 신경 예민 등이 나타날 때

4. 기초체온에 의하여 배란 유무를 아는 방법

배란이 되는 여성에서는 황체에서 프로게스테론을 생성하기 때문에 이 프로게스테론에 의하여 기초체온이 0.3-0.6도 씨 증가한다. 따라서 기초체온이 다음과 같으면 배란으로 추정할 수 있다.

  1. 난포기는 저온이고 황체기는 고온을 보이는 이상성(biphasic)을 보일 때(그림 26-1)

  2. 그리고 고온기가 11일-16일 동안 지속될 때

그러나 기초체온은 다음과 같은 단점이 있다.

  1. 약 5%에서는 배란이 됨에도 불구하고 체온상승을 일으키지 않는다.

  2. 배란이 되지 않는 것으로 추정되는 단상성(monophasic: 그림 26-2)임에도 불구하고 배란이 되는 경우도 있다.

배란 환자의 기초체온(biphasic)

그림 26-1. 배란 환자의 기초체온(biphasic)

무배란 환자의 기초체온(monophasic)

그림 26-2. 무배란 환자의 기초체온(monophasic)

5. 혈중 프로게스테론 측정에 의하여 배란 유무를 아는 방법

이 방법은 혈중 프로게테론 농도를 방사면역 측정법으로 측정하여 그 수치를 보고 배란 유무를 아는 방법이다.

검사 방법은 황체기 중기(midluteal phase)에 혈액을 채취하여 프로게스테론 농도를 측정하는데, 월경 주기가 비교적 규칙적일 때는 월경 예정일 7일 전에 측정한다(그림 26-3). 그러나 월경이 다소 불규칙적일 때는 다음과 같이 측정한다.

  1. 기초체온의 상승 5일 후에 측정한다.

  2. 요 LH 검사에서 양성 반응이 있고 10일 후에 측정한다.

검사실에 따라서 다소 차이는 있으나 대체적으로 다음과 같이 판정한다.

  1. 10ng/ml 이상이면 정상적인 배란으로 간주한다.

  2. 3ng/ml 미만이면 무배란으로 판정한다.

  3. 3-10ng/ml이면 황체기 결함으로 판정한다.

혈중 프로게스테론을 측정하는 시기(↓표가 가르키는 시기)

그림 26-3. 혈중 프로게스테론을 측정하는 시기(↓표가 가르키는 시기)

6. 자궁내막 조직 생검에 의하여 배란 유무를 아는 방법

이 방법은 월경 예정일 2-3일 전에 자궁내막을 생검하여 조직 검사하는 방법으로써 자궁내막이 분비상(secretory phase)을 보이면 배란으로 판정하고, 조직 소견이 증식상(proliferative phase)을 보이면 무배란으로 판정한다(그림 26-4).

자궁내막의 증식기상

자궁내막의 분비기상

그림 26-4. 자궁내막의 증식기상(상)과 분비기상(하)

7. 자궁내막 일정 검사(endometrial dating)에 의하여 배란을 아는 방법

이 방법은 배란 유무를 확인할 뿐만 아니라 월경 주기에 따른 자궁내막의 성숙 정도가 정상적인 일정(日程)을 밟는가를 확인하고자 할 때 이용하는 검사이다. 이 방법에서는 모든 사람의 월경 주기는 28일로 고정되어 있다고 가정한다.

실제로 하는 방법은 월경 예정일 2일 전에 자궁저부(fundus)로부터 자궁내막의 생검 조직을 얻어서 자궁내막의 일정을 판독한다. 만약 환자가 자궁내막의 생검 후 2일 후에 월경을 하였다면 이 환자의 자궁내막 일정은 월경 제26일의 소견이라야 정상이다.

만약 자궁내막 일정이 2일 이상 지연되는 소견을 보이고 그것이 연속 2회에 걸쳐 반복해서 지연 소견을 보이면 정상이 아니라고 판정하여 이것을 황체기 결함(luteal phase defect)이라고 부른다.

8. LH 분비폭발(surge) 검사에 의하여 배란을 아는 방법

이 방법은 LH 분비폭발이 있으면 일정한 시간 후에 항상 배란 현상이 일어나기 때문에 배란을 간접적으로 확인할 수 있는 방법이다(그림 26-5). 이 방법은 배란을 미리 예측할 수 있는 방법이기 때문에 임상에 많이 사용되는 방법이다. 이 방법에는 다음과 같이 혈액으로 하는 방법과 소변으로 하는 두 가지 방법이 있다.

  1. 혈액 검사로 LH 분비폭발을 검사하는 경우에는 LH 분비폭발이 양성 반응을 보이고 36±2시간 후에 배란이 일어난다.

  2. 소변검사로 LH 분비폭발을 검사하는 경우에는 LH 분비폭발이 양성 반응을 보이고 28시간 후 배란이 일어난다.

요사이는 환자 자신이 혼자서 할 수 있는 요중 LH 분비폭발 검사법이 시중에 판매되고 있다.

LH 분비폭발과 배란 시기(화살표는 LH surge의 onset)

그림 26-5. LH 분비폭발과 배란 시기(화살표는 LH surge의 onset)

9. 초음파 검사에 의하여 배란을 아는 방법

질식 초음파는 난포의 발달 과정을 자세히 추적할 수 있고 또한 배란 전과 배란후의 난포의 형태상의 차이가 있기 때문에 초음파에 의하여 배란 유무를 알 수 있다. 대체적으로 난포의 직경이 17-25 mm가 되면 난포가 파열되며 배란된 난포는 다음과 같은 특징을 나타낸다.

  1. 난포의 직경이 줄어든다.

  2. 낭성이던 난포의 내부에 새로운 에코(echo)가 나타난다.

  3. 난포의 변연부가 흐려진다.

  4. 다글라스와에 액체가 고인 것을 볼 수 있다.

가끔 난포의 크기는 정상으로 성장했으나 난포의 파열이 일어나지 않고 성숙 난포가 난소에 그대로 매몰되는 경우를 관찰할 수 있는데 이것을 황체화 비파열성 난포 증후군(luteinized unrupted follicle syndrome)이라고 부르며 혹자는 이것이 불임의 원인이 된다고 주장하는 사람도 있다.

치 료

1. 무배란을 치료하는 여러 가지 방법

무배란을 치료하는 방법에는 다음과 같은 여러 가지 방법이 있다.

  1. 클로미펜 사이트레이트를 이용하여 배란유도를 하는 방법

  2. 성선자극호르몬을 이용하여 배란유도를 하는 방법

  3. GnRH 유사체를 이용하여 배란유도를 하는 방법

  4. 프로모크립틴을 투여하는 방법

  5. 수술에 의한 방법

2. 클로미펜 사이트레이트의 작용 기전

클로미펜 사이트레이트(clomiphene citrate)는 배란유도를 하고자 할 때 가장 먼저 사용하는 약제로서 시상하부의 GnRH의 기능이 가벼운 정도로 이상이 생겨 배란이 되지 않을 때 사용하는 약제이다. 클로미펜의 작용 기전은 확실하지는 않으나 다음과 같이 추측되고 있다.

  1. 클로미펜은 시상하부의 GnRH 신경세포에 있는 에스트로겐 수용체에서 에스 트로겐과 경쟁적으로 결합한다(그림 26-6).

  2. 다시 말하면 혈중 에스트로겐 대신에 클로미펜이 결합함으로써 GnRH 신경세포는 혈중의 에스트로겐 농도가 낮은 것으로 인식하게 된다.

  3. 따라서 GnRH 신경세포는 난소의 에스트로겐 생성을 높히기 위하여 GnRH의 분비를 증가시킨다.

  4. GnRH 분비가 증가함에 따라서 뇌하수체에서 FSH 및 LH의 분비가 증가한다 (그림 26-7).

  5. 최종적으로 FSH 및 LH는 난소를 자극하여 배란을 유발한다.

클로미펜의 작용 기전

그림 26-6. 클로미펜의 작용 기전

크로미펜은 FSH 및 LH를 증가시킨다

그림 26-7. 크로미펜은 FSH 및 LH를 증가시킨다

3. 클로미펜 사용의 실제

클로미펜을 사용하고자 할 때 다음과 같은 구비 조건을 갖추어야 한다.

  1. 다른 불임 인자가 없어야 한다.

  2. 혈중 프로락틴치가 정상이어야 한다.

  3. 갑상선 기능이 정상이어야 한다.

  4. 부신 기능이 정상이어야 한다.

클로미펜의 초기 사용량은 1일 50mg이며 월경 제5일에서 제9일까지 5일 동안 투여한다. 만약 1일 50mg에서 배란되지 않으면 다음 주기에는 50mg씩 증량하여 투여하며 1 일 250mg까지 투여할 수 있다. 클로미펜 투여에 의하여 배란이 일어나면 이 시기에 맞추어서 성관계를 갖도록 하는 것이 중요한데 그 방법은 다음과 같다.

  1. 다소 맹목적이기는 하나 클로미펜을 투약한 마지막 날로부터 5일에서 10일 사이에 배란이 일어나므로 바로 이 시기에는 격일로 3번 정도 성관계를 갖도록 권장한다.

  2. 환자 혼자서 할 수 있는 요 LH 분비폭발 검사에 의하여 양성일 때 2일 연속적으로 성관계를 갖도록 한다.

  3. 배란 시기에 환자를 내원시켜 난포 초음파 검사(그림 26-8) 혹은 요 LH 분비폭발 검사 등에 의하여 의사가 배란 시기를 알려 준다.

클로미펜에 의한 배란률은 대개 80-85%이나 임신률은 50% 정도로 다소 낮은 편이다. 약의 부작용으로는 난소과자극 증후군, 안면 홍조, 오심, 유방통 및 시각 장애 등이 있으나 흔하지는 않다.

클로미펜에 의한 몇 개의 난포가 자라고 있다

그림 26-8. 클로미펜에 의한 몇 개의 난포가 자라고 있다

4. 클로미펜에 의한 부적절한 반응

클로미펜을 사용하였으나 다음과 같은 부적절한 반응이 생길 수 있으므로(그림 26-9) 그때그때 필요한 조처를 취하여야 한다(그림 26-10).

자궁경관 점액이 부족할 수 있다. 이때는 배란 전 4-5일 동안 프레마린(premarin) 0.625mg을 보충한다. 난포 발육이 불량할 수 있다. 이때는 다음과 같이 조치한다.

  1. 클로미펜의 용량을 증가한다.

  2. 클로미펜의 투여 기간을 연장한다.

난포의 크기가 18-20mm까지 발육하였으나 난포 파열이 일어나지 않을 수 있다. 이때는 HCG 5000-10000 단위를 주사한다.

논란거리가 되고 있으나 황체기 결함이 생길 수 있다. 이때는 황체기 결함의 치료에 준하는 치료를 한다.

최고 용량에도 배란이 되지 않거나 임신이 되지 않을 수 있다. 이때는 다음 제5 항과 같이 치료한다.

클로미펜에 대한 부적한 반응의 종류

그림 26-9. 클로미펜에 대한 부적한 반응의 종류

클로미펜에 대한 부적절한 반응에 대한 처치

그림 26-10. 클로미펜에 대한 부적절한 반응에 대한 처치

5. 최고 용량의 클로미펜에도 반응하지 않을 때

만약 최고 용량의 클로미펜을 5일간 투여하여도 반응하지 않을 때는 환자의 상황에 따라서 다음과 같은 방법으로 치료한다.

  1. 클로미펜을 연장하여 투여한다.

  2. 덱사메사존(dexamethasone)을 첨가한다.

  3. 브로모크립틴(bromocriptine)을 첨가한다.

  4. GnRH 유사체로 내인성 호르몬을 억압한 후 클로미펜을 투여한다.

  5. 순수 FSH(pure FSH)를 투여하는 방법으로 전환한다.

  6. HMG/HCG를 투여하는 방법으로 전환한다.

  7. GnRH를 파동성으로 주사한다(pulsatile GnRH).

  8. 난소 조직을 다중으로 열치료(multiple diathermy)를 한다.

6. 배란유도에 사용되는 성선자극호르몬의 종류

지금까지 배란유도에 가장 많이 사용되었던 성선자극호르몬제는 HMG와 HCG이었으나 최근에 면역학의 발달로 HMG로부터 FSH와 LH를 각각 분리한 약제의 사용이 가능해졌고 또한 유전공학의 발달로 재조합 성선자극호르몬(recombinant gonadotropin)을 이용할 수 있게 되었다. 현재 다음과 같은 다양한 종류의 성선자극호르몬을 이용할 수 있다.

  1. HMG

  2. uFSH(pure human urinary FSH)

  3. HPG(human pituitary gonadotropin)

  4. hFSH(human pituitary FSH)

  5. rHMG(recombinant HMG)

7. HMG/HCG를 이용한 배란유도

HMG는 폐경 여성의 소변에 많이 배설되는 성선자극호르몬(gonadotropin)을 추출하여 만든 약제이고 HCG는 사람의 태반으로부터 추출한 성선자극호르몬이다.

HMG는 근육 주사하는 약제로서 1 암플에는 75 단위의 FSH와 75 단위의 LH로 구성되어 있다.

클로미펜의 경우는 인위적으로 LH 분비폭발(surge)을 만들어 줄 필요가 없으나 HMG의 경우는 자체적으로 LH 분비폭발을 조성하지 못하기 때문에 난포가 배란 할 정도로 성숙되면 외부에서 인위적으로 LH 분비폭발을 만들어 주기 위해 HCG를 주사하여야 한다.

HMG에 의한 배란유도는 대개 월경 제3일부터 제7일까지 HMG 1-2 암플을 5일간 투여하는 것으로 시작한다.

5일간의 HMG 주사가 끝나고 나면 혈중 에스트라디올 측정과 함께 초음파에 의한 난소 성장에 따라서 HMG의 용량을 조절한다.

초음파상 우성 난포의 직경이 16-18 mm에 이르고, 혈중 에스트라디올치가 성숙 난포당 150-250pg/ml으로 계산하여 600pg/ml 이상에 도달하면 난포파열을 유도하기 위하여 HCG 5000-10000 단위를 주사한다.

HMG/HCG에 의한 배란유도에서 반복적으로 불량 반응을 나타내는 환자가 있을 수 있는데 이런 경우에는 그 원인이 대개 난소의 노화에 있므로 월경 제3일에 혈중 FSH를 측정하여 난소의 노화가 확인되면 계속해서 HMG/HCG로 배란유도할 것이 아니라 젊은 여성으로부터 공여 난자(donated oocyte)를 구하여 체외수정/배아이식을 하는 것이 바람직하다.

8. HMG/HCG에 의한 배란유도와 클로미펜에 의한 배란유도와 다른 점

HMG/HCG에 의한 배란유도와 클로미펜에 의한 배란유도와의 다른 점은 다음과 같다.

  1. 클로미펜의 경우는 인위적으로 LH 분비폭발(surge)을 만들어 줄 필요가 없으나 HMG의 경우는 외부에서 LH 분비폭발을 만들어 주어야 한다.

  2. 클로미펜에 의한 배란 유도시에는 난포의 크기가 직경 18mm 이상이면 배란되지만 HMG/HCG에 의한 배란 유도시에는 난포 크기가 16mm 이상이면 배란된다.

  3. HMG/HCG에 의해 임신되면 자연 유산이 많으므로 황체기 보강을 위하여 프로게스테론을 투여하여야 하나 클로미펜은 그럴 필요가 없다.

9. 난소 과자극 증후군(ovarian hyperstimulation syndrome: OHSS)

난소 과자극 증후군이란 클로미펜이나 HMG 등을 사용하여 배란유도를 하는 경우 이들 약제에 의하여 난소가 과잉 자극되어 나타나는 증상의 복합체를 말한다. 난소과자극 증후군의 발병 기전은 확실치 않으나 다음과 같은 상황에서 HCG를 주사함으 로서 발생한다.

  1. 난포의 수가 너무 많아 25개 이상일 때

  2. 혈중 에스트라디올 농도가 2000pg/ml 이상일 때

이때 HCG 주사에 의해서 난소가 급격히 커지면서(그림 26-11) 난소에서 모세혈관의 투과성을 증가시키는 모종의 물질 (히스타민? 혹은 프로스타글란딘?)이 과다하게 생성된다.

전신의 모세혈관에서 투과성이 증가함에 따라서 난소, 복막 기타 많은 조직에서 혈액내의 혈장 및 혈중 단백질이 유출된다.

따라서 복수, 흉수 등을 일으키고 저혈량증(hypovolemia)과 혈액농축(hemoconcentration)이 생기며 이로 인하여 저혈압 및 핍뇨 등이 유발된다.

따라서 난소과자극 증후군을 방지하기 위하여 배란유도 과정에서 (a) 난포가 25 개 이상이거나, (b) 혈중 에스트라디올 농도가 2000pg/ml 이상이면 다음과 같은 예방 조치를 하여야 한다.

  1. HCG를 투여하지 않는다.

  2. HCG 투여를 중단함과 동시에 모든 난포를 흡인한다. 그러나 체외수정 시술을 하지 않는다.

OHSS에서 양측 난소가 커진다

그림 26-11. OHSS에서 양측 난소가 커진다

10. GnRH를 이용한 배란유도

뇌하수체 및 난소는 이상이 없고 단지 시상하부에서 GnRH의 분비가 적절치 못할 때 GnRH를 사용하여 배란을 유도한다.

현재까지 GnRH의 경구 약제가 개발되지 않았기 때문에 자동펌프기를 이용한 지속적 투여를 하여야 하므로 임상에 실제로 사용하는데는 용이하지 않다.

만약 자동펌프기를 이용할 수 있으면 GnRH를 90분 간격으로 한 달 동안 지속적으로 근육 주사 하거나 혹는 피하 주사한다.

11. 브로모크립틴을 이용한 배란유도

프르락틴과다혈증에 의한 무배란인 경우는 브로모크립틴으로 프로락틴치를 억제하는 것이 배란유도의 지름길이다. 만약 브로모크립틴 단독으로 배란이 여의치 않으면 클로미펜과 프로모크립틴을 병합 투여함으로써 치료 효과를 높힐 수 있다.

12. 수술적 치료에 의한 배란유도

약물에 잘 반응하지 않는 다낭성 난소 증후군의 배란유도를 위해 과거에는 개복수술하에서 쇄기형 난소절제(wedge resection)를 시행하기도 하였으나 수술 후에 유착이 문제가 되어 그 동안 이 방법을 사용하지 않았다.

그러나 최근에는 골반경 수술법이 임상에 적용되면서 골반경을 통하여 전기소작, 레이저 혹은 전열(diathermy) 등을 이용하여 난소 당 15-20개 정도로 난소를 다중으로 파괴시킴으로써 배란을 유도하는 방법이 개발되었다. 이와 같이 난소를 다중 파괴시킴으로써 배란이 유발되는 기전은 다음과 같다.

  1. 난소 조직의 다중 파괴에 의하여 안드로겐이 감소한다.

  2. 인히빈이 감소하고 이로 인하여 혈중 FSH가 증가한다.

13. 기타 치료법

기타 배란유도법으로 다음과 같은 것이 있다

  1. GH/HMG 요법

  2. 배란보조제를 병합하는 방법

  3. HMG/GnRH 유사체 병합 요법

GH/HMG 요법은 성장 호르몬(GH)이 IGF-1 분비를 촉진하고 이 IGF-1는 다시 난포 성장을 촉진하는 방법을 이용한 것이다. 난포성장을 촉진하기 위하여 배란보조제로 사용되는 물질로는 다음과 같은 성장 인자가 있다.

  1. 사이토카인(cytokine)

  2. IGF

  3. TGF

HMG와 GnRH 유사체와의 병합요법을 하는 이유는 다음과 같다.

  1. 조기 LH 분비폭발(premature LH surge)을 줄일 수 있다.

  2. 임신율을 높힐 수 있다.

  3. 임신되었을 때 유산율을 낮출 수 있다.

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