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보조생식술의 과배란유도
1. 배란유도와 과배란유도

배란유도란 배란되지 않은 환자에서 배란이 되도록 약물을 투여하는 방법이다. 이에 비하여 과배란유도란 배란 유무에 관계없이 다수의 성숙한 난자를 얻기 위해 약물을 투여하는 방법이다.

2. 과배란유도에서 볼 수 있는 3 가지 형태의 난소 반응

과배란유도를 하면 다음과 같은 3 종류의 난소 반응을 볼 수 있다.

  1. 과반응(high response)

  2. 적정 반응(intermediate response)

  3. 불량 반응(poor response)

난소 반응이 임상적으로 중요한 이유는 대체적으로 불량 반응일수록 혈중 에스트라디올 농도가 낮고 채취되는 난자의 수가 적으며, 따라서 임신률도 낮기 때문이다.

3. 과반응(high response)이란

과배란유도에서 과반응이란 다음과 같은 경우를 말한다.

  1. HMG/FSH를 이용하여 과배란유도한 후 HCG 투여 당일의 혈중 에스트라디 올 농도가 600pg/ml 이상일 때

  2. GnRH 유사체를 이용하여 과배란유도한 후 HCG 투여 당일의 에스트라디올 농도가 2000pg/ml 이상일 때

대체적으로 과반응은 다음과 같은 특징을 나타낸다.

  1. 난자의 채취수는 많다.

  2. 그러나 수정률이 낮고 착상률도 낮다.

  3. 만약 임신이 된다 하여도 초기에 유산율이 높다.

  4. 난소과자극 증후군의 위험성이 높다.

과반응은 흔히 다낭성 난소 증후군 환자에서 잘 나타난다.

4. 적정 반응(intermediate response)이란

적정 반응이란 과배란유도 후 HCG 투여 당일의 혈중 에스트라디올 농도가 300-600pg/ml인 경우를 말한다. 가장 바람직한 반응으로 간주되며 따라서 정상 반응(normal response)이라고도 부른다(그림 34-1).

과배란에 의한 다수 난포의 발육

그림 34-1. 과배란에 의한 다수 난포의 발육

5. 불량 반응(poor response)이란

불량 반응이란 다음과 같은 경우를 말한다.

  1. 과배란유도 후 HCG 투여 당일의 혈중 에스트라디올 농도가 300pg/ml 미만일 때

  2. 채취된 난수자의 수가 3개 이하일 때

  3. 난포 성장을 위해 투여하여야 하는 HMG의 용량이 너무 많을 때

  4. 부적절한 시기에 LH 분비폭발이 나타날 때

6. 불량 반응의 정체

과배란유도에서 불량 반응을 보이는 환자는 대개 난포(follicle)의 재고가 고갈되어 머지않은 시기에 난소 기능의 정지가 예측되는 환자들로써 다음과 같은 경우에 흔히 볼 수 있다.

  1. 나이가 40세 이상일 때

  2. 난소의 부분절제술을 받았을 때

  3. 젊은 연령이지만 난소가 조기 노화의 과정을 밟을 때

7. 과배란유도시 난소 반응을 미리 예측하는 방법

과배란유도시 난소 반응이 어떻게 나타날 것인가를 미리 예측하는 방법으로 다음과 같은 방법이 있다. 다시 말하면 불량 반응을 미리 알 수 있는 방법이기도 하다.

  1. 나이

  2. 혈중 FSH 농도

  3. 혈중 에스트라디올 농도

  4. 클로미펜 부하검사

  5. GnRH 유사체 자극시험

8. 나이를 보고 예측하는 방법

나이는 간단하면서도 중요한 난소 반응의 지표로 이용할 수 있다. 대체적으로 나이가 많을수록 난소 반응이 떨어진다.

8. 혈중 FSH 농도를 보고 예측하는 방법

월경 제3일에 채취한 혈액에서 FSH 농도를 측정함으로써 난소 반응을 예측할 수 있다. 대체적으로 20mIU/ml 이상이면 난소 반응이 낮고 25mIU/ml인 경우는 난소반응 을 거의 기대할 수 없다.

10. 혈중 에스트라디올 농도를 보고 예측하는 방법

월경 제3일에 채취한 혈액에서 에스트라디올 농도를 측정함으로서 난소 반응을 예측할 수 있다. 대체적으로 50pg/ml 이상이면 난소 반응은 낮다.

11. 클로미펜 부하 검사에 의해 예측하는 방법

월경 제3일에 혈중 FSH를 측정하고, 월경 제5일에서 제9일까지 클로미펜(clomiphene) 100mg을 매일 투여한 다음, 월경 제10일에 혈액을 채취하여 FSH 농도를 측정한다. 월경 제10일째 측정한 FSH 농도가 제3일째 측정한 FSH 농도보다 표준편차 2배 이상으로 증가한 경우에는 난소 반응이 불량하다.

12. GnRH 유사체 자극시험에 의해 예측하는 방법

월경 제2일 오전에 혈중 에스트라디올 농도를 측정하고 GnRH 유사체인 루프로리드 아세테이트(leuprolide acetate) 1mg을 피하 주사한다. GnRH 유사체 투여 24시간 후인 월경 제3일에 혈중 에스트라디올을 측정한다. 월경 제3일의 에스트라디올 농도에서 월경 제2일의 에스트라디올 농도를 뺀 값이 105 이상이면 난소 반응이 좋고, 그 값이 15 이하이면 난소 반응이 불량하다.

13. 과배란유도를 취소해야 하는 경우

과배란유도를 하는 도중에 다음과 같은 상황이 발견되면 과배란유도를 취소하여야 한다.

  1. 5일간 성선자극호르몬을 투여하였으나 혈중 에스트라디올 농도가 100pg/ml 이하일 때

  2. 2일 연속 에스트라디올치가 감소할 때

  3. HCG 투여 다음날 아침 에스트라디올치가 20-30% 감소할 때

  4. 우성 난포가 한 개일 때

14. 과배란유도에 사용되는 약제

흔히 임상에서 과배란유도에 사용되는 약제는 다음과 같다.

  1. HMG

  2. 순수 FSH(Pure FSH)

  3. GnRH 유사체(agonist)

15. HMG 혹은 FSH를 사용한 과배란유도

월경 제3일부터 하루에 225-300IU씩 5일간 주사한다. 그 이후는 초음파 및 혈중 에스트라디올 농도에 따라서 용량을 증감한다. 최근에는 HMG보다 순수 FHS을 사용한 치료법을 더 많이 사용하고 있다.

16. GnRH 유사체를 사용한 과배란유도의 장점

GnRH 유사체를 투여하면 뇌하수체적출술을 한 것과 동일한 상태로 성선자극호르몬과 혈중 에스트라디올치가 감소한다. 따라서 내인성 성선자극호르몬의 분비는 차단시키고 외부에서 투여하는 성선자극호르몬에 의존하여 과배란이 유도되기 때문에 다음과 같은 장점이 있다.

  1. 난소의 불량 반응의 빈도가 낮아진다.

  2. 내인성 LH 분비폭발(surge)의 발생이 드물다.

  3. 성숙 난자를 더 많이 채취할 수 있다.

  4. 이식할 수 있는 배아의 수가 증가하고 임신률이 증가한다.

17. GnRH 유사체 투여시 나타나는 두 가지 생리 현상

GnRH 유사체를 투여하면 다음과 같은 두 가지의 생리 현상을 관찰할 수 있다.

  1. 제1단계에 나타나는 생리 현상은 FSH 및 LH가 대량으로 분비되는 "섬광효과(flare-up effect)"이다.

  2. 제2단계로 나타나는 생리 현상은 수용체의 "하향조절(down regulation)"에 의하여 FSH 및 LH 분비가 급격히 감소하는 현상이다.

18. GnRH 유사체의 세 가지 투여 방법

과배란유도에 사용되는 GnRH 유사체는 다음과 같은 세 가지 방법으로 투여할 수 있다.

  1. 장기 투여법(long protocol)

  2. 단기 투여법(short protocol)

  3. 초단기 투여법(ultrashort protocol)

19. GnRH 유사체의 장기 투여법(long protocol)

GnRH 유사체의 장기 투여법은 치료를 시작하는 월경주기의 전주기부터 GnRH 유사체를 투여하는 방법이다(그림 34-2).

전주기의 난포기부터 투여하기도 하나 일반적으로 전주기의 황체기부터, 즉, 월경 제21-23일부터 투여한다.

GnRH 유사체 투여에 의하여 하향조절이 나타나는 시기는 사람마다 다른데 대개 8-21일 소요된다.

그러므로 GnRH 유사체에 의하여 하향조절이 되었나를 확인하기 위하여 혈중 에스트라디올 농도를 측정하여 50pg/ml 이하인 것을 확인하여야 한다.

하향조절이 확인되면 GnRH 유사체의 용량을 반으로 줄이고 동시에 HMG/FSH를 함께 투여하기 시작한다.

그 이후의 HMG/FSH의 용량은 초음파와 혈중 에스트라디올 농도에 따라 조절한다.

난포가 성장하여 직경이 18mm가 되면 HCG 10,000 단위를 근육 주사하고 36시간 후에 난포를 흡인한다.

Long follicular protocol(상) 및 long luteal protocol(하)

그림 34-2. Long follicular protocol(상) 및 long luteal protocol(하)

20. GnRH 유사체의 단기 투여법(short protocol)

GnRH 유사체의 단기 투여법은 월경 제2일부터 GnRH 유사체를 투여하기 시작하여 HCG를 주사할 때까지 GnRH 유사체를 주사하는 방법이다(그림 34-3).

그리고 HMG/FSH는 월경 제3일부터 투여하기 시작하여 HCG를 주사할 때까지 주사한다. 그외의 방법은 장기 투여법과 동일하다.

Short protocol

그림 34-3. Short protocol

21. GnRH 유사체의 초단기 투여법(ultrashort protocol)

GnRH 유사체의 초단기 투여법은 월경 제2일에서 제4일까지 3일간만 GnRH 유사체를 투여하고 중단하는 방법이다(그림 34-4).

그리고 HMG/FSH는 월경 제3일부터 투여하기 시작하여 HCG를 주사할 때까지 주사한다. 그외의 방법은 장기 투여법과 동일하다.

Ultrashort protocol

그림 34-4. Ultrashort protocol

22. GnRH 유사체의 합병증 및 부작용

GnRH 유사체의 합병증은 다음과 같다.

  1. 난소 낭종이 생기는 수 있는데 장기 투여법에서 23%, 단기 투여법에서 10% 발생한다.

  2. 난소과자극 증후군

GnRH 유사체의 부작용은 다음과 같다.

  1. 사지의 감각이상

  2. 무력감

  3. 편두통

23. 기타 약제를 이용한 과배란유도

현재 GnRH 길항제(antagonist)를 이용한 과배란유도가 연구중이나 앞으로 일반화되어 임상에 사용될 가능성이 높다. 또한 유전자 조작에 의하여 100% 순수한 FSH인 재조합 FSH(recombinant FSH)가 개발되었는데 앞으로 다낭성 난소 증후군의 과배란유도에 유용하게 사용될 전망이다.

24. 불량 반응에 대한 치료

과배란유도에서 불량 반응을 보일 때 다음과 같은 5가지 치료 방법이 있으나 성적은 별로 좋지 않은 편이며, 일단 시도해 보고 임신이 되지 않으면 난자공여 프로그람을 이용하는 것이 타당하다.

  1. FSH의 고용량을 투여하는 방법

  2. GnRH 유사체의 초단기 투여법

  3. GnRH 유사체의 양을 반으로 줄여서 투여하는 저용량 투여법

  4. GnRH 유사체를 생략하는 대신에 HMG/clomiphene을 사용하는 방법

  5. 성장 호르몬(GH)을 병용하는 방법, 즉 GnRHa/GH/HMG 프로토콜이다.

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