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Neuroendocrinology of Hypothalamus
1. Hypothalamus의 중요성

Hypothalamus는 신체 내의 모든 정보뿐만 아니라 신체 외로부터 전달되는 모든 정보를 수용하여 이에 따라 신경적으로 반응하기도 하고 내분비적으로도 반응하는 중앙 컴퓨터와 같은 역할을 한다.

따라서 위로는 CNS와 연결되고 아래로는 Pituitary gland 및 Ovary와 축으로 연결되어 있어(그림 1-1), Hypothalamus의 세포는 다음과 같이 이중 기능을 갖고 있는 것이 특징이다. (1) 신경세포처럼 흥분에 의하여 활동 전압을 전도하는 신경세포의 기능을 한다. (2) 신경흥분 전달을 Hormon 분비 정보로 바꾸는 내분비 기능을 한다.

다시 말하면 Hypothalamus는 보다 상위 중추인 대뇌 피질, 대뇌 변연계, 시상 및 뇌교 등으로부터 다양한 신경전달물질을 통하여 수많은 정보를 수용하고 있으며 또한 이에 반응하여 GnRH, CRH, GHRH, TRH, Somatostatin, OxytocinArginine-vasopressin 등과 같은 Hormon을 분비한다.

그러므로 Hypothalamus는 Pituitary gland와 더불어 다음과 같이 인체에서 매우 중요한 기능을 영위하고 있다.

  1. Food intake

  2. Fluid balance

  3. Temperature control

  4. Respiratory system

  5. Growth and development

  6. Circulatory system

  7. Reproductive function

시상하부-뇌하수체-난소 축

그림 1-1. Hypothalamus-Pituitary gland-Ovary 축

2. Hypothalamus의 해부학적 구조

Hypothalamus는 뇌의 기저부의 일부분으로서 제3뇌실의 마루와 양측 벽을 이루고 있으며 시신경 교차의 바로 위쪽에 위치하고 있다(그림 1-2).

시상하부의 위치

그림 1-2. Hypothalamus의 위치

Hypothalamus는 보다 상위의 CNS와 보다 하위의 신경계를 연결하고 있는데 특히 변연계(limbic system: amygdala, hipocampus), 시상(thalamus) 및 뇌교(pons) 등과 연결되어 있다.

Hypothalamus는 해부학적으로 방실역(periventricular zone), 내측역(medial zone) 및 외측역(lateral zone) 등과 같이 몇 가지 구역으로 나누기도 한다.

Hypothalamus는 같은 기능을 영위하는 신경세포들이 집단을 이루면서 일정한 위치를 차지하고 있는 것을 볼 수 있는데 이와 같이 동일한 기능을 갖는 신경세포의 집단을 신경핵(nucleus) 혹은 신경구(area)라고 부른다(그림 1-3).

시상하부의 신경핵 및 신경구

그림 1-3. Hypothalamus의 신경핵 및 신경구

3. 신경세포의 모양

신경세포는 그림 1-4에서 보는 바와 같이 다극세포(multipolar cell)로서 세포체와 여러 개의 수상돌기(dendrite)를 갖고 있으며 이중 하나는 특별히 분화되어 긴 축색(axon)을 형성하고 있어 다른 신경세포와 접합(synaps)을 형성하는데 사용된다.

신경세포의 모양

그림 1-4. 신경세포의 모양

4. Pituitary gland 전엽을 조절하는 Hypothalamus Hormon의 종류

Hypothalamus는 다음과 같은 Hormon을 분비하여 Pituitary gland 전엽을 조절한다(그림 1-5).

  1. GnRH(gonadotropin-releasing hormone)를 분비하여 Pituitary gland로 하여금 FSH(난포자극 Hormon) 및 LH(황체형성 Hormon)의 분비를 촉진한다.

  2. CRH(corticotropin-releasing hormone)를 분비하여 Pituitary gland로 하여금 ACTH(부신피질자극 Hormon)의 분비를 촉진한다.

  3. GHRH(growth hormone-releasing hormone)를 분비하여 Pituitary gland로 하여금 GH(성장 Hormon)의 분비를 촉진한다.

  4. TRH(thyrotropin-releasing hormone)를 분비하여 Pituitary gland로 하여금 TSH(갑상선자극 Hormon)의 분비를 촉진한다.

  5. Somatostatin을 분비하여 Pituitary gland로 하여금 성장 Hormon의 분비를 억제한다.

  6. PIF(prolactin-inhibiting factor)를 분비하여 Pituitary gland로 하여금 프로락틴의 분비를 억제한다. 현재까지는 Dopamin(dopamine)이 바로 PIF로 생각하고 있다.

시상하부, 뇌하수체 및 표적 장기

그림 1-5. Hypothalamus, Pituitary gland 및 표적 장기

5. 하수체 후엽을 조절하는 Hypothalamus Hormon의 종류

Pituitary gland 후엽에서 분비되는 Oxytocin과 AVP(arginine-vasopressin)을 분비하는 신경세포는 다음과 같이 그 세포체는 Hypothalamus에 위치하고 있고 축색들은 Pituitary gland 후엽에서 종착하고 있다(그림 1-6).

  1. Oxytocin은 Hypothalamus의 시상상핵(supraoptic nucleus)에서 합성되어 축색을 통하여 Pituitary gland 후엽으로 전달된다.

  2. AVP는 Hypothalamus의 방실핵(paraventricular nucleus)에서 합성되어 축색을 통하여 Pituitary gland 후엽으로 전달된다.

뇌하수체 후엽 호르몬과 핵

그림 1-6. Pituitary gland 후엽 Hormon과 핵

6. GnRH는 Hypothalamus의 궁상핵에서 분비된다

GnRH 신경세포의 세포체는 Hypothalamus의 후위에 해당하는 궁상핵(arcuate nucleus)에 위치하고 있으며 GnRH 신경세포의 축색 말단은 문맥계(portal system)의 혈관 벽에 부착되어 있다(그림 1-7).

여기서 문맥의 모세혈관은 전신 순환 혈액과 연결 없이 바로 Pituitary gland 전엽으로 이어져 있는 것이 특징이다.

GnRH 신경세포는 발생학적으로는 후각 중추와 함께 발생한다. 따라서 선천적으로 후각 중추의 무형성(aplasia) 혹은 형성부전(hypoplasia)이 발생하면 GnRH 신경세포도 형성되지 않아 냄새를 맡지 못하고 무월경을 동반하게 되는데 이것을 Kallmann 증후군이라고 부른다.

GnRH의 문맥계 접합

그림 1-7. GnRH의 문맥계 접합

7. GnRH는 파동성 분비(pulsatile secretion)를 한다

GnRH의 분비는 처음 원숭이를 통한 실험에서 60분 간격으로 주기적으로 분비됨이 밝혀졌는데, 이것을 GnRH 파동(pulse)이라고 부른다. GnRH가 파동성으로 분비된다 함은 파동의 빈도와 크기가 일정한 범위 내에서 유지되어야 함을 의미한다. 사람의 GnRH는 90분 간격의 파동을 갖고 분비된다(그림 1-8).

심장에는 심박조절기(pacemaker)가 있어 심장 박동을 조절하듯이 Hypothalamus에서도 파동을 조절하는 어떤 장치가 있어야 할 것으로 생각되는데 이것을 GnRH generator라고 부른다. 그러나 이것은 해부학적인 구조라기보다는 기능적인 센터로 생각된다.

GnRH의 파동성 분비

그림 1-8. GnRH의 파동성 분비

8. GnRH 파동은 월경 주기에 따라 다르다

GnRH 파동의 주기와 진폭은 그림 1-9에서 보는 바와 같이 월경 주기의 시기에 따라서 다르다. 즉 난포기 후기에는 주기와 진폭이 모두 증가하나, 황체기에는 주기와 진폭이 모두 감소한다. 이와 같은 GnRH 파동의 주기와 진폭의 변화는 성선자극 Hormon(gonadotropin)의 양과 상대적 비율을 변화시키기 때문에 매우 중요한 의미를 갖는다.

GnRH의 월경 주기에 따른 분비 양상

그림 1-9. GnRH의 월경 주기에 따른 분비 양상

9. 만약 GnRH의 파동성 분비가 소실되면

인위적으로 GnRH의 파동을 없앨 수 있다. 즉 동물실험을 통하여 궁상핵을 전기 소작으로 파괴하여 생체 내에서 분비되는 GnRH를 완전히 제거한 다음, 외부에서 GnRH를 연속적으로 투여하면 어떤 일이 일어날까? 이와 같이 GnRH의 파동을 소실시킨 다음 외부에서 고농도의 GnRH를 연속적으로 투여하면 Pituitary gland의 FSH 및 LH의 분비가 억제됨을 관찰할 수 있다.

이러한 현상은 GnRH를 연속적으로 투여함으로써 GnRH 수용체가 하향조절(down regulation)되기 때문에 생기는 현상이다. 이때 GnRH 수용체의 하향조절이 일어나는 기전에 관해서는 몇 가지 가설이 있으나 그 중의 하나는 성선 자극Hormon 분비세포(gonadotrope)의 표면에 위치하는 GnRH 수용체가 GnRH의 연속적 투여에 의하여 고갈 상태에 빠지기 때문에 일어나는 현상 으로 생각한다.

10. GnRH의 분비를 조절하는 인자

위에서 본 바와 같이 GnRH 파동이 월경 주기에 따라서 그 주기와 진폭이 달라지는데 그 이유는 무엇일까? 다음과 같은 여러 가지 인자에 의하여 GnRH가 영향을 받기 때문이다.

  1. Ovary에서 생성되는 Estrogen 및 Progesterone 등이 GnRH의 분비를 조절한다.

  2. Pituitary gland에서 생성되는 Gonadotropin이 GnRH의 분비를 조절한다.

  3. Hypothalamus의 GnRH가 자기 자신의 분비를 조절한다.

  4. 보다 상위의 CNS로부터 전달되는 여러 가지 신경전달물질(neurotransmitter), 예를 들면 Norepinephrine, Serotonin, Dopamine, β-endorphin, Melatonin 등이 GnRH의 분비 를 조절한다.

  5. 그외에 약물, 체중 감소, 스트레스, 운동 등도 GnRH의 분비를 조절한다.

11. Estrogen과 프로게스테론은 GnRH 분비를 조절한다

월경 주기에서 관찰하면 혈중 Estrogen의 농도가 낮으면 GnRH 파동의 주기(frequency)는 빨라지고, 혈중 Progesterone가 높으면 GnRH 파동의 주기는 느려짐을 볼 수 있다(그림 1-9). 또한 혈중 Estrogen의 농도가 낮으면 GnRH 파동의 진폭(amplitude)이 높아지고, 반대로 Estrogen의 농도가 높으면 파동의 진폭이 낮아짐을 볼 수 있다.

이는 Ovary에서 Estrogen 및 Progesterone의 생성이 많고 적음에 따라서 GnRH의 분비가 많아지기도 하고 적어지기도 한다는 뜻으로써 Ovary의 스테로이드 Hormon이 Hypothalamus의 GnRH의 분비를 조절하고 있음을 의미한다.

이와 같이 Ovary와 Hypothalamus와의 사이에 서로 영향을 주고 받는 관계를 Long-loop feedback system이라고 부른다(그림 1-10).

난소와 시상하부/뇌하수체와의 장완 되먹임 관계

그림 1-10. Ovary와 Hypothalamus/Pituitary gland와의 Long-loop feedback system

12. Gonadotropin은 GnRH 분비를 조절한다

문맥 혈관 중에는 Pituitary gland쪽에서 Hypothalamus쪽으로 역류하는 혈관이 존재하는데 이 역류혈관을 통하여 Pituitary gland에서 생성되는 LH가 Hypothalamus에 전달되어 GnRH의 분비를 억제한다. 이와 같이 Pituitary gland와 Hypothalamus와의 사이에 서로 영향을 주고 받는 관계를 단완 되먹임 관계(short-loop feedback)라고 부른다.

13. GnRH는 자신의 GnRH 분비를 조절한다

GnRH는 그 자체가 자신의 파동을 억제하는데 이와 같은 관계를 초단완되먹임 관계(ultrashort-loop feedback)라고 부른다.

14. Norepinephrine과 Serotonin은 GnRH 분비를 조절한다

Norepinephrine(norepinephrine) 신경세포와 Serotonin 신경세포의 세포체는 인간의 감정과 행동을 지배하는 것으로 알려진 변연계, 뇌간 및 중뇌에 위치한다.

Norepinephrine의 세포체는 중뇌(midbrain)의 하청반(locus subceruleus)에 위치하고 있고, Serotonin의 세포체는 봉선핵(raphe nucleus)에 위치하고 있으며 그 각각의 축색(axon) 말단은 GnRH와 접합하고 있다(그림 1-11).

이와 같이 Norepinephrine 및 Serotonin이 GnRH와의 접합을 통하여 Norepinephrine은 GnRH 분비를 촉진하고 Serotonin은 GnRH 분비를 억제한다.

GnRH와 놀에피네프린(NE) 및 Serotonin(ST)과의 관계

그림 1-11. GnRH와 Norepinephrine 및 Serotonin과의 관계

15. Dopamine은 GnRH 분비를 조절한다

Dopamine 신경세포의 세포체는 Hypothalamus의 궁상핵과 가까운 부위에 위치하고 있고 그 축색말단은 문맥 혈관에서 끝나는데 바로 이 문맥혈관에서 Dopamine 축색말단과 GnRH의 축색말단이 서로 접합을 하고 있다(그림 1-12). Dopamine은 이러한 축색-축색 접합(axon-axon synapsis)을 통하여 GnRH의 분비를 억제한다.

GnRH와 도파민과의 관계

그림 1-12. GnRH와 Dopamin과의 관계

16. β-endorphin은 GnRH 분비를 조절한다

β-endorphin 신경세포의 세포체는 Hypothalamus에 위치하고 그 축색말단은 GnRH 신경세포 및 Dopamin 신경세포의 수상돌기(dendrite)와 접합하고 있다(그림 1-13).

GnRH와 베타-엔돌핀과의 관계

그림 1-13. GnRH와 β-endorphin과의 관계

17. Melatonin은 GnRH 분비를 조절한다

Melatonin은 Pineal gland에서 생성되는데 Pineal gland에서 생성된 Melatonin은 제3 뇌실로 분비되고 제3 뇌실로 분비된 Melatonin은 다시 뇌실상피세포(tanycyte)를 통하여 GnRH신경세포에 전달된다. Melatonin은 이러한 방식으로 GnRH의 분비를 억제한다(그림 1-14).

GnRH와 메라토닌과의 관계

그림 1-14. GnRH와 Melatonin과의 관계

18. 기타 여러 종류의 신경전달물질이 GnRH 분비를 조절한다

설치류에서는 Acethylcholine, GABA(gamma-aminobutyric acid), 및 Prostaglandin E 등이 GnRH 분비에 관여하는 것으로 알려져 있으나 사람에서는 그 작용이 확실치 않다.

19. 여러 가지 약물들이 GnRH 분비에 영향을 준다

많은 종류의 약물들이 GnRH 분비에 영향을 주는 것으로 알려지고 있는데 그 중 중요한 몇 가지의 예를 들면 다음과 같다.

  1. alpha-Adrenalin계 길항제는 GnRH 파동을 느리게 한다.

  2. Dopamin 길항제는 GnRH 파동을 느리게 한다.

  3. Barbiturate, Ketamine 등은 GnRH 파동을 느리게 한다.

  4. Morphine, Marijuana는 GnRH 파동을 느리게 한다.

  5. Naloxone은 GnRH 파동을 빠르게하고 진폭을 증가시킨다.

20. 체중 감소 혹은 체중 증가 등은 GnRH 분비에 영향을 준다

비만과 같이 체중이 증가하면 무월경이 발생하고 또한 심한 체중 감소에 의해서도 무월경이 발생하는 것으로 보아 체중의 증가 혹은 감소가 GnRH의 분비에 영향을 주는 것은 확실하다. 그러나 그 자세한 기전에 관해서는 잘 알려져 있지 않다.

21. 스트레스는 GnRH 분비에 영향을 준다

최근에 스트레스에 관한 연구가 활발해지면서 스트레스가 GnRH 분비에 막대한 영향을 미친다는 사실이 알려지게 되었는데 대체적으로 다음과 같은 몇 가지 통로를 통하여 스트레스가 GnRH 및 성선자극Hormon의 분비에 영향을 준다.

  1. 스트레스는 Hypothalamus의 CRH를 증가시키고 CRH의 증가로 인하여 Hypothalamus의 β-endorphin이 증가하고 β-endorphin의 증가로 인하여 GnRH 분비가 감소한다.

  2. 스트레스는 Hypothalamus의 CRH를 증가시키고 CRH의 증가로 인하여 ACTH의 분비가 증가하며 ACTH의 증가로 Gonadotropin 분비가 감소된다.

  3. 스트레스는 CNS의 Norepinephrine을 증가시키고 Norepinephrine의 증가로 인하여 Dopamin이 감소하며 Dopamin의 감소로 인하여 프로락틴의 분비가 증가하고 프로락틴의 증가로 인하여 β-endorphin이 증가하고 β-endorphin의 증가로 인하여 GnRH가 감소한다.

22. 과격한 운동은 GnRH 분비에 영향을 준다

과격한 운동이 무월경을 일으키는 것으로 보아 운동이 GnRH의 분비에 영향을 주고 있음을 알 수 있다. 그러나 과격한 운동이 어떻게 GnRH의 분비에 관여하는가에 대해서는 자세한 것은 알려져 있지 않으나 다음과 같은 몇 가지 가설이 제안되고 있다.

  1. 과격한 운동에 의하여 Catechol estrogen이 증가하고 이로 인하여 Catecholamine이 제거 되지 않고 축적이 일어나고 Catecholamine의 축적에 의하여 Dopamin이 증가하게 되고 증가된 Dopamin은 GnRH를 억제한다.

  2. 과격한 운동에 의하여 β-endorphin이 증가하여 Endorphin이 GnRH의 분비를 억제하는 것으로 설명하고 있다.

23. GnRH 분비에 중요하게 작용하는 인자들을 그림으로 그리면

GnRH 분비에 중요하게 작용하는 인자들을 그림으로 그려보면 다음 그림 1-15과 같다.

GnRH 분비에 관여하는 인자들

그림 1-15. GnRH 분비에 관여하는 인자들

24. GnRH Agonist와 Antagonist

단백Hormon인 GnRH는 10개의 아미노산으로 구성되어 있기 때문에(그림 1-16) 단백질분해효소에 의해 아미노산간의 결합을 끊을 수 있다. 그런 다음, 6번 아미노산인 글리신(glycine)을 치환시키면 반감기가 긴 GnRH 유사체를 얻을 수 있다. 여기에 다시 칼복실(carboxyl) 말단을 치환시키면 수용단백질과의 친화력을 증가시킬 수 있다. 이런 방식으로 최근에 GnRH의 유사체와 길항제가 많이 개발되었는데 GnRH 유사체와 길항제의 다른 점은 다음과 같다.

  1. 유사체는 투여 직후 일단 성선자극Hormon의 급상승(flare-up)이 있은 다음 하향조절이 일어난다.

  2. 이에 비하여 길항제는 성선자극Hormon의 급상승이 나타나지 않고 바로 하향 조절이 일어난다.

GnRH의 아미노산 배열

그림 1-16. GnRH의 아미노산 배열

25. GnRH 유사체의 임상적 응용

최근에 Lupron,Decapeptyl, Zoladex 및 Suprefact 등과 같은 GnRH 유사체가 많이 개발되어 있으며 다음과 같이 임상적으로 많이 사용되고 있다.

  1. Estrogen이 상승된 질환의 배란유도

  2. 사춘기 조숙증의 치료

  3. Ovary에서 유래한 남성Hormon 과다증의 치료

  4. Uterine myoma의 치료

  5. Hormon 의존성 암의 치료

  6. 골반통 혹은 월경전 증후군의 치료

  7. 피임

26. 뇌에서 분비되는 3 가지 종류의 아편양 물질(opioid)에 대하여

뇌에서는 다음과 같은 3 가지 종류의 아편양 물질이 생성되는데 현재까지 밝혀진 바로는 이들 3 종류의 아편양 물질은 전구물질인 POMC(proopiomelanocortin)로부터 유래된다.

  1. Endorphin

  2. Enkephalin

  3. Dynorphin

Endorphin은 체온, 식욕, 정서 또는 행동 등을 조절하는 기능을 갖고 있으며 또한 Hypothalamus-Pituitary gland의 기능을 조절하여 생식 기능에도 중요한 역할을 한다. 예를 들면 Estrogen이 증가하면 Endorphin이 증가하고 증가된 Endorphin은 성선자극Hormon의 분비를 억제한다.

Endorphin은 월경 주기에 따라서 혈중 농도가 상당히 변화하는 것을 관찰할 수 있는데 황체기에 최고치에 달하고 생리중에는 최저치를 이룬다. 이러한 Endorphin의 변화가 월경 주기에 따른 정서변화의 원인이 되기도 한다. 엔케파린은 자율신경을 조절하는 기능을 갖고 있다.

27. Hormon이 CNS에 미치는 영향

여러 종류의 Hormon이 CNS에 직접 작용하여 생리 현상을 일으키는 것으로 알려지고 있는데 이때 Hormon이 어떻게 혈관-뇌 장벽(blood-brain barrier)을 통과하느냐가 문제가 된다. 대체적으로 분자량이 작은 Testosterone, Estrogen 및 Progesterone 등은 유리 상태에서 직접 혈관-뇌 장벽을 통과할 수 있다.

그러나 분자량이 큰 Hormon들은 다른 경로를 통하여 중추신경에 접근한다. 즉 중추 신경계에는 다음과 같은 뇌실주위기관(circumventricular organ)이라는 부위가 있는데 이 부위를 통과한다.

  1. 후잔역(area postrema)

  2. 종판혈관기(organum vsculosum of lamina terminalis)

  3. 송과선(pineal gland)

  4. 하교차 기관(subcommissural organ)

  5. 정중선(median eminence)

다시 말하면 뇌실주위기관은 제3 뇌실과 제4 뇌실을 둘러싸면서 뇌의 정중앙에 위치하고 있으면서 분자량이 큰 Hormon에 대한 화학 수용체의 시동역(chemoreceptor trigger zone) 역할을 하고 있다.

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