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호르몬 보충요법과 유방암


폐경기 증후군은 최근 점차적으로 난소부전으로 인한 내분비질환의 개념으로 인식되고 있습니다. 이에따라 부족한 난소호르몬을 보충함으로써 폐경후 발생되는 불편하고, 나아가 생명을 위협하는 증상들을 소실 및 완화시키는 것이 보다 자연스러운 과정이라고 생각됩니다.

이에 따라 페경후 호르몬 보충요법의 당위성이 야기되며 1992년 미국 의사협회(American College of Physician)에서는 모든 여성에서 인종에 관계없이 예방적 호르몬 요법을 고려해야 한다는 지침을 발표하고 있습니다. 폐경후 호르몬 요법의 장점으로는 초기 증상인 열성홍조를 포함하는 혈관운동성 증상의 소실, 기분의 항진, 비뇨생식계의 위축증상의 예방 및 치료를 들 수 있습니다. 그러나, 무엇보다도 심각한 후기 증상인 골다공증과 심혈관 질환의 예방 및 치료에 매우 유익한 효과가 있음이 입증되고 있으며, 최근 치매의 예방 및 치료, 대장과 직장암의 예방 등의 유익성이 제시되고 있습니다. 따라서 향후 호르몬 요법의 여부가 폐경 여성의 건강을 좌우하는 최대의 영향인자가 될 것으로 생각됩니다. 이러한 유익성에도 불구하고 현재 미국의 경우 32% 정도의 폐경여성만이 호르몬 보충요법을 받고있으며 장기간 호르몬 보충요법의 수용성은 11-15%라고 보고 되고 있습니다. 이는 호르몬 사용시 발생되는 잠재적 위험성과 부작용에 대한 두려움 때문인 것으로 생각되고 있습니다. 이중 출혈로 인한 불편함과 부인암에 대한 공포가 호르몬의 사용 및 장기간 수용성을 감소시키는 가장 큰 원인으로 알려져 있습니다.

현재 호르몬 보충요법과 관련성을 보이는 암으로서는 자궁내막암과 유방암을 들수 있으며최근 난소암이 상관이 있다는 보고가 발표되어 있습니다. 유방암은 선진국에서는 가장 흔한 여성암이며 우리나라를 포함하여 전세계적으로 그 빈도가 계속적으로 증가하고 있는 추세입니다. 유방암의 원인으로는 여러가지 요인이 있지만 난소의 상태, 특히 estrogen의 상태와 관련이 있다는 증거가 있으며, 현재 폐경후 여성 호르몬의 사용이 급속하게 확산되고 있음을 고려할 때, 만일 이러한 호르몬 사용과 유방암의 위험도가 비록 약한 상관관계를 가진다고 하더라도 이는 전체적으로 볼 때는 매우 큰 공공보건학적 문제점 및 영향을 야기할 것으로 생각됩니다. 현재 여성 호르몬과 연관된 문제점들로서는 1)내인성 여성호르몬과 유방암 위험의 관련여부 2)외인성 여성호르몬이 유방암 발생에 미치는 영향 3)호르몬 보충요법과 연관된 유방암의 예후4) 유방암을 치료받은 여성에서 호르몬 보충요법의 사용여부 5)호르몬 보충요법의 전반적인 손익 대조(risk-benefit equation)등입니다.


1.유방암의 발생기전은 무엇입니까?

유방암의 원인은 많은 인자로써 설명되나 난소호르몬의 상태와 연관성이 있다고 생각되고 있습니다. 이러한 증거들로서는 초경과 폐경의 발현 여부 및 발현시기, 분만력등이 관련성을 보임으로서 그 연관성을 추측해 볼수 있습니다. 폐경의 상태 및 폐경연령과 유방암의 상대적 위험도를 조사한 보고(1997)에서는 유방암의 빈도가 나이에 따라 증가하나 폐경상태에 따라서는 폐경전 여성에 비해 폐경후 감소하며 이러한 감소 추세는 자연과 수술적 폐경 모두에서 관찰되었습니다. 폐경의 연령에 따라, 폐경연령이 1년씩 지연될수록 유방암의 상대적 위험도는 평균 2.8%씩 증가하게 된다고 합니다.


2. 유방암의 발생에서 estrogen의 역할은 무엇입니까?

estrogen은 유방암의 발생과정에서 두 가지 효과를 나타냅니다. 그 첫째는 estrogen이 nongenotoxic carcinogen으로서의 역할입니다. 일반적으로 암의 발생기전은 두 단계로 나누어 볼 수 있는데, 첫단계는 암의 개시단계(initiation)이며, 두 번째는 암의 촉진단계(promotion)입니다. estrogen은 DNA를 직접적으로 공격하지 않음으로 유방암의 개시단계에는 관련이 없으며 암의 촉진단계에서 소위 late stage carcinogen인 촉진자(promotor)로서의 역할을 하게 됩니다. 또다른 한편, estrogen은 유방암 세포의 성장인자로써 작용하게 되며 estradiol은 가장 강력한 성장인자입니다.


3. 호르몬 보충요법시 유방암의 발생빈도가 증가됩니까?

여성호르몬의 투여와 유방암의 위험성을 조사한 현재까지의 역학적 연구는 약 70편 정도입니다. 그러나 그 결과에 대해서는 의견의 일치를 보지 못하고 있습니다. 여러 연구결과를 종합하고 다시 분석함으로써 그 통계적 유의성을 보다 높인 meta-analysis란 통계적 방법을 이용한 최근 연구 결과에 의하면 estrogen을 사용한 폐경여성에서의 유방암의 발생에 대한 상대적 위험도는 1.01-1.07로 1례의 meta analysis를 제외하고는 estrogen의 투여가 유방암의 발생위험을 유의하게 증가시키지 않는다고 하였습니다

그러나 지금까지 보고된 연구중 가장 대규모의 meta-analysis인 "Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer"(1997)의 조사에 의하면 비사용자(never-users)에 비해 사용자(ever-users)에서는 그 상대적 위험도가 1.14로서 유의하게 증가한다고 보고하였습니다.


4. 호르몬 투여기간이 유방암 발생위험성과 관련이 있습니까?

폐경후 estrogen의 투여기간이 유방암의 발생위험성에 미치는 영향은 현재까지 이 영역에서 가장 논란이 되고 있습니다. 여러 meta-analysis중 Dupont와 Page(1991)의 연구에서는 투여기간이 유방암의 위험도에 영향을 미치지 않는다고 보고하였습니다만 Steinberg(1991)는 적어도 5년까지는 유방암의 발생위험성이 증가하지 않으나, 15년 이상 사용할 때 상대적 위험도는 1.3으로서 30%가 유의하게 증가한다고 보고하였습니다

Sillero-Arenas(1992)와 Colditz(1993)도 투여기간에 따라 유의한 증가현상을 보이지는 않으나 각각 10년, 12년 이상 장기간 사용할 때 그 상대적 위험도가 1.23으로 유의하게 증가됨을 보고하고 있습니다.

1995년에 보고된 연구(Stanford와 Colditz)에서도 서로 매우 상반된 결과를 보고하고 있습니다. Stanford의 case-control study에서는 사용기간에 관계없이 그 위험성은 증가하지 않는다고 하였습니다. 즉 Estrogen 비사용자에 비교해서 12-14년, 15-19년, 20년 이상 estrogen을 사용한 여성에서는 상대적 위험도는 각각 1.0, 0.5, 1.0으로 보고하고 있습니다. 그러나 NHS에서는 현재 사용자(current) 또는 최근 사용자(recent user)에 국한되어 유방암의 위험성이 증가되며, 5년이상 사용할 때 그 위험도는 1.36, 10년 이상 사용할 때는 1.47로 증가하였습니다. 평균 17년 이상 estrogen을 매우 장기간 사용한 여성에서는 그 위험도를 조사한 최근 연구(Ettinger,1997)에서는 그 위험도가 2.0으로 보고되고 있습니다.

Collaborative group(1997)의 분석에 의하면 사용기간이 증가함에 따라, 그 위험도는 증가하였으며, current 혹은 recent users에서는 1년 사용함에 따라 2.3%의 위험도가 증가하나, past user에서는 기간이 증가하더라도 이러한 위험성의 증가는 없다고 하였습니다. 이들은 50-70세 사이의 여성이 4년이상 호르몬보충요법을 사용시 매1000명당 1명,13년 이 상 사용시 100명당 1명에서 유방암의 발생이 증가한다고 보고하였습니다.


5. 호르몬 제제의 종류 및 용량이 유방암의 발생위험성과 관련이 있습니까?

고용량의 estrogen을 사용할 때 유방암의 발생위험도가 증가하는지는 보고자에 따라 차이를 보이고 있습니다. Dupont(1991)등은 CEE 1.25mg의 고용량에서 유방암의 위험도가 증가할 가능성이 있다고 하였고 Corditz(1993)등은 용량에 따른 차이를 발견할 수 없다고 하였습니다. Sillero-Arenas(1992)의 보고에서는 전체 폐경여성에서는 용량에 따른 위험도를 발견할수 없으나 자연폐경에서는 이러한 용량-반응관계가 증명된다고 하였습니다.

Estrogen의 종류에 따른 유방암의 위험도를 보면 estradiol제제는 사용기간에 따라 그 상대적 위험도는 증가를 보여, 6년 이상 사용시 위험도가 2배로 증가하는데 반해, CEE제제는 사용기간에 따른 이러한 경향을 관찰할 수 없었다는 보고가 있습니다.(Bergkvist,1994) 최근 발표된 Collavorative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer(1997)에서는 estrogen의 용량 및 형태에 따라 유방암의 상대적 위험도에는 유의한 차이가 없다고 보고하였습니다.

Estrogen의 종류에 따른 유방암의 발생위험도는 estradiol제제가 CEE에 비교해서 그 위험성을 증가시킨다고 추정하는 보고(Persson,1993)도 있습니다. 유럽, 특히 스칸디나비아에서는 estradiol 제제의 효과를 주로 보고한 반면 미국의 대부분 연구는 CEE에 대한 연구결과 인데 유럽연구에서의 유방암의 상대적 위험도가 미국보다 약간 높은 것은 이러한 호르몬 사용차이를 반영하는 것으로 생각됩니다.


6. 유방암의 가족력이 호르몬 보충요법시 유방암의 발생위험도에 영향을 미칩니까?

유방암의 가족력이 있는 경우 호르몬의 투여 여부에 관계 없이 유방암의 발생빈도는 증가합니다. 어머니 혹은 자매에 유방암이 있을 경우 그 위험도는 더욱 약 2배가 증가하며 직계가족 2명이상에 유방암이 있을 경우, 그 위험도는 증가 합니다.

유방암의 가족력이 있는 경우 호르몬 보충요법이 유방암의 발생빈도를 더욱 증가시키는지에 대해서는 현재까지 연구결과들은 일치된 견해를 보이지 않고 있습니다. Armstrong(1988)과 Colditz(1993) 는 가족력이 있더라도 유방암의 발생 위험도가 증가하지 않는다고 보고하였으나, Steinberg(1991)는 가족력이 있는 경우 위험도가 3.4 로 유의하게 증가한다고 보고하였습니다. 따라서 유방암의 가족력이 있는 경우는 환자와 충분히 상의 후 호르몬 투여가 가능하겠습니다. 또한 환자 자신은 호르몬 투여여부에 상관없이 위험성이 증가되어있음을 잘 알고 있어야 하며 자주 유방암 검진을 받아야만 합니다.


7. 양성 유방질환시 호르몬 보충요법이 가능합니까?

양성 유방질환시 일생동안 유방암이 발생할 위험도는 약간 증가합니다. 특히 이형상피증이나 엽상 혹은 유관 증식시에는 호르몬 투여에 관계없이 확실히 유방암의
발생위험성이 증가합니다. 호르몬 사용시 이러한 발생 위험도가 더욱증가 할지의 여부는 아직 확실치가 않습니다. 최근의 3 meta-analysis 의 보고에서는 양성유방질환이 있더라도 그 위험도가 증가하지 않는다고 하였습니다. National Cancer Institute 의 보고에 의하면 호르몬 사용 후 양성유방질환이 진단된 경우에는 유방암의 발생위험이 없으나 호르몬 사용전 양성유방질환이 진단된 경우에는 사용후 10년까지는 위험성의 증가가 없으나 10년 이상 사용 시는 3배의 발생위험성이 증가한다고 하였습니다.


8. 호르몬 보충요법시 유방암발생에 영향을 미칠 것으로 추측되는 그외 인자들로서는 어떠한 것들이 있습니까?

Colditz(1993)는 current user에서 매우 유의한 위험도의 증가를 보고하였으며 Sillero-Arenas는 자연폐경에서만 이러한 증가가 관찰되었다고 보고하였습니다. Steinberg는 특히 미산부에서 위험성이 증가하였으며 갱년기시 폐경주변기 (perimennopausal phase )에 호르몬사용을 이미 시작한 경우 폐경후에 시작한 경우 보다 그 위험도가 더욱 높았다고 하였습니다.

Alcohol 섭취와의 관련성여부
폐경후 estrogen 투여에의한 유방암의 위험도를 결정시 alcohol섭취가 매우 중요한 역할을 할것으로 추정됩니다. NHS에서는 alcohol섭취가 가능한 위험인자로서 분류되었으며 estrogen의 사용시 음주여성만이 유방암의 위험성이 증가 된다고 보고( Colditz,1990)한바 있으며, Iowa Women's Health Study(1992)에서도 estrogen의 투여시 유방암의 위험도는 일일 5gm이상의 음주를 하는 여성에서만 증가한다는 사실을 확인하였습니다. 최근 그 이론적 기전으로서 alcohol 섭취시 혈중 estradiol 농도는 혈중 alcohol 농도의 변화와 유의한 상관관계를 보이며, alcohol 섭취 후 50분에 약 3배의 증가를 보이며, 5시간 동안 유의한 증가가 유지된다고 하는 학설(Ginsburg,1996)을 제시하고 있습니다.


9. Progestogen이 유방암의 위험도에 미치는 영향은 무엇입니까?

Progestogen이 유방조직에 대한 효과는 자궁내막과는 달라서 오히려 내피세포의 성장을 자극하는 효과를 보입니다. 월경주기에 따라 유방세포의 유사분열율은 progesterone이 증가되는 황체기시 증가되며, 중기 및 후기 ( mid to luteal ) 황체기시 최고에 도달합니다. Spicer와 Piker는 유방암은 자궁내막암과는 달리 progesteron이 유방암의 발생에 대해 보호효과를 나타내지 못하고 오히려 유방암의 발생위험성은 증가 시킬것으로 추정하여 소위 " Estrogen augmented by progesteron hypothesis "를 주장하였습니다. 그러나, 유방세포는 자궁내막세포와는 달리 매우 늦게 반응함으로서, 황체기 보여지는 유사분열의 증가는 progesterone의 증가후의 유사분열의 증가와 난포기동안 증가되는 estrogene치의 단순한 방영일 것으로 추정하는 견해가 있습니다.

한편 Progesteron은 유방세포에서 1) estradiol 수용체의 생성을 감소시키고 2) estradiol dehydrogenase 와 estrone sulfotransferase의 생성을 유도함으로써 estradiol을 estrone으로 산화시키고, estrone은 상대적으로 비활성형태의 estrone sulfate로 전환시킵니다. 3) 또한 유방암세포의 강력한 성장인자인 cathepsin D의 생성을 감소시키고 4) 유방암 세포의 유사분열을 촉진하는 인자로 알려진 proto-oncogene인 c-myc과 c-fos의 생성을 감소시킵니다.
progesteron은 alveolar breast cells의 성숙을 유도하고 유방세포의 apoptosis와 death를 증가 시킴으로써 오히려 유방암의 발생위험성을 감소시킬것으로 추정되는 상반되는 증거들이 있습니다.


10. 유방암 발생에 있어서 progesteron의 역할로서 소위 Sutherland의 가설 : START / STOP gene이론은 무엇입니까?

유방암 세포에서 세포주기 진행율은 START gene에 의해 조절을 받고 있는데, 이 gene의 promotor activity는 직접 혹은 간접적으로 progesteron, estrogen에 의해 조절되고 있습니다. 세포주기내에서 START gene product의 G1 transit time을 감소시켜 세포주기의 진행을 증가시킴으로써 세포분열을 조장하게 됩니다. 한편, 이들 세포가 다시 G1에 들어가면 STOP gene product에 의해서 세포주기의 진행이 억제를 받게 됩니다. 이때, STOP gene은 START gene과는 달리, progesterone의 직접적인 영향하에 있으며, START gene이 작용하는 시점보다도 일찍 G1 phase에 작용합니다. 또한 STOP gene은 분화인자(differentiation factor)를 encoding함으로써 세포를 분화시켜 세포주기를 없애 버립니다.

Progesterone은 START/STOP gene에 독립적으로 작용함으로 유방암의 일부세포내 계속적인 증식효과를 나타내는 반면, 또다른 일부 세포에서는 증식억제효과를 나타나게 되어 상반된 이중효과를 나타내보이게 됩니다. 결론적으로 progesterone은 단백의 생합성이 일어나는 late G1 phase의 세포는 DNA생성이 일어나는 S phase로 유도한 후 다시 G2 phase로 이행시킵니다. 그러나 계속적인 progesterone의 작용은 cyclin은 억제함으로서 early G1 phase에서 세포의 더 이상의 분열을 억제시킵니다. 따라서 계속적인 progesterone의 사용은 궁극적으로 세포주기의 활성도를 감소시키며, 세포의 유사분열을 감소시킬것으로 추정됩니다. 따라서 이러한 가설이 옳다면, 주기적인 progesterone의 사용은 유사분열을 조장시킬것으로 생각되는 반면, 계속적인 progesterone의 사용은 유사분열을 억제할 것으로 추정됩니다.


11. 실제로 Progestogen의 병합 호르몬보충요법시 유방암의 발생위험도는 어떠합니까?

호르몬 보충요법시 progestogen의 병용이 유방암의 발생위험도에 미치는 영향에 대해서는 예방적인 좋은 효과를 보일 것이라는 긍정적인 견해와 악영향을 미칠것이라는 부정적인 견해가 있습니다. Gambrell(1983)은 estrogen과 함께 progesterone을 투여시 유방암 발생의 위험성을 감소시킨다고 하였으며, Nachtigall(1992)도 장기간 관찰시 위약군에 비해, 병합호르몬 투여군에서는 유방암의 발생이 적다고 하였습니다. 그러나, Bergkvist(1989)는 그 상대적 위험도가 4.4로 보고하였으며 Ewertz(1988)는 Progestogen을 주기적으로 사용할 때 1.41, 계속적으로 사용할 때 0.63의 위험도를 보고하였습니다.

최근 보고된 NHS(1995)에서는 첨가된 progesterone이 estrogen보충요법시 나타나는 유방암의 위험성을 증가시키거나, 감소시키지 않는다고 하였습니다. 따라서 현재로서는 progesteron에 의한 유방암위험성을 단정적으로 결론내릴수 없으며, 다만 지속적인 progesteron의 투여가 유방암의 관점에서 보다 유익하다고 추정되며, 이러한 보호효과는 유사분열의 감소에 의해 중재될 것으로 추측됩니다.


12. 호르몬보충요법에 관련된 유방암의 예후는 어떠합니까?

호르몬 보충요법중 발생/진단된 유방암은 그 등급이 낮고 크기가 작으며, 전이가 작고 예후가 보다 양호합니다. Bergkvist(1989)의 보고에 의하면 호르몬 보충요법과 연관된 유방암의 예후는 50세 이상에서 진단된 경우와 최근 호르몬 요법 사용자 즉 계속적으로 사용하고 있는 여성이거나, 혹은 진단전 1년 이내에 그사용을 중단한 여성에서 그 예후가 보다 좋으며 estrogen 단독 사용시 사망의 상대적 위험도는 0.87 인데 반해 progesteron 병합 요법시는 0.5로서 progestogen을 함께 사용시 그 예후가 보다 양호합니다.

이러한 이유는 1) closer surveillance 에 의한 초기단계에서 유방암의 진단 및 치료에 대한 효과 혹은 2) estrogen 의 유방암에 대한 직접적 효과로 생각 됩니다.

estrogen 의 직접적 효과로서는 estrogen이 T cell 의 활성과 분화를 통해 면역체계를 증강시키며 reticuloendothelial cell의 자극을 통해 thymic factor를 증가시킴으로서 유방암 세포가 자연살해세포에 감수성이 증가되기 때문입니다.


13. 유방암의 치료를 받은 환자에서 호르몬의 사용이 가능 합니까?

유방암 환자는 호르몬 요법의 금기증으로 생각됩니다. 그러나,치료가 끝난 유방암 환자에서 호르몬 보충요법시 재발의 위험성이 있는지는 명확하지 않습니다. 고농도의 Estrogen의 존재가 유방암의 예후에 영향을 미치지 않는다는 여러증거가 있으며 이러한 증거로는 폐경전 유방암환자에서 예방적 난소적출을 시행하더라도 재발 및 생존에 유익한 효과가 없으며,또한 유방암환자가 임신 혹은 임신중절을 하더라도 예후에 변함이 없다는 것입니다.

여러 임상적연구에서도 유방암으로 치료받은 환자에서 호르몬 보충요법을 시행시 재발이나 역효과가 없다는 것이 밝혀져 있습니다.

현재로서 유방암을 치료받은 여성에서 호르몬보충요법에 대한 명확한 지침이 없으나 적어도 병기가 1기이고 임파선 전이가 없으며 적어도 5년간의 암재발이 없었다면 호르몬 보충요법을 시행 할 수 있다는 보고가 있으며 또한 estrogen 수용체의여부에 따라 음성인 경우 2년간 암의 재발이 없을 경우 estrogen 수용체 양성의 경우는 10년간의 암재발이 없는 경우 호르몬 요법이 사용될 수 있다고 보고되고 있습니다.

독일의 Senologic society에서 권고하는 방침은 표5와 같습니다.

최근 Eden(1995)등은 유방암 생존자에서 호르몬 보충요법을 시행시 상용량의 estrgen과 medium-high dosage의 progestogen을 투여함으로서 재발과 사망을 감소시킬수 있음을
보고하였습니다.

그들은 일일 CEE 0.625 mg와 medroxyprogesterone acetate 50-100mg을 투여후 7년간 관찰시 호르몬 사용군은 7%, 대조군은 17%의 재발율을 보였으며, 사망률에 있으서도 호르몬 사용군은 없었던데 반해 대조군은 6%의 사망률을 보였습니다. 이러한 사용의 배경은 고용량의 progestogen이 전신성 유방암 여성의 장기간의 생존을 증가시키고, 유방암 세포의 성장률을 감소시킨다는 이론적 배경에 근거를 두고 있습니다.

호르몬 사용의 대체제로서는 1) tibolone, 2) tamoxifen, 3) new SERM:raloxifene, 4)phytoestrogen 등이 있습니다.

결론적으로 볼 때 HRT 의 ever-user 나 short-term users 는 비사용자에 비해 유방암의 위험성이 증가되지 않습니다. 아직 완전히 일치 하지는 않지만 current user와 장기간 사용자의 두 군에서는 유방암의 위험도가 증가하는 듯 합니다.

폐경후 호르몬 보충요법과 사망과의 관련성을 조사한 1997년 NHS 에서는 호르몬 사용기간의 증가에 따라 사망의위험도는 상대적인 증가를보여 생존할 이득(survival benefit )은 약화 되는데 이러한 일차적 이유는 유방암으로 인한 사망의 증가에 기인한다고 하였습니다.

Written by: 박형무 (중앙대학교 의과대학 산부인과학교실)

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