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Gout and Hyperuricemia

"Gout"이란 사람에게서만 발견되는 다양한 질병군을 나타내는 용어로 다음과 같은 특징이 있다.

* 혈청 요산 농도의 증가 (hyperuricemia)
* 급성 관절염의 recurrent attack이 있으면서 synovial fluid leukocyte
  에서   monosodium urate crystal의 증명
* 주로 관절안과 그 주위에 monosodium urate crystals의 덩어리(tophi)가 침착되어 때때로   관절의 기형과 불구를 유발
* Glomerular, tubular, and interstitial tissue and blood vessel을 침범하는 renal disease
* Uric acid urolithiasis

이러한 manifestation들은 서로 다른 조합으로 나타날 수 있다.
  "Hyperuricemia"란 혈액에 요산의 농도가 증가되어 있다는 말이다. 이는 혈청에서 monosodium urate의 농도가 제한된 용해도의 한계를 넘을 때 발생된다. 37℃에서 혈장의 요산 포화도는 약 7mg/㎗이다. 그러므로 이 농도를 넘으면 물리화학적으로 과포화 상태가 된다. 혈청 요산 농도는 sex- and age-matched healthy population의 평균 혈청 요산 농도보다 +2 SD를 초과한 경우에  상대적으로 높다고 할 수 있다. 대부분의 역학 조사에서 남자의 upper limit는 7 mg/㎗, 여자는 6 mg/㎗이다. 이러한 이유 때문에 hyperuricemia는 true serum urate level이 7.0 mg/㎗ 이상인 경우로 정의되고 있다.
  통풍은 "질병의 왕" 그리고 "왕들의 질병"이라 불리고 있다.

 

EPIDEMIOLOGY

  Hyperuricemia는 population study에서 2.3%에서 17.6% 정도로 보고되고 있다. 병원에 입원한 환자들을 대상으로 시행된 한 연구에서 모든 성인 남자의 13.2%에서 혈청 요산 농도가 7 mg/㎗를 초과하였다. 다양한 원인들이 높은 혈중 요산 농도와 관련이 있다. 성인에서 혈청 요산 농도는 혈청 creatinine and urea level, 체중, 키, 연령, 혈압, 연령, 그리고 음주 여부와 관련이 있다. 역학 조사에서 체중, 체표 면적 또는 ponderal index로 측정된 body bulk는 hyperuricemia의 가장 중요한 예측 인자 중의 하나로 증명되었다. 혈청 요산 농도는 매우 다양한 인종과 문화의 사람들에서 체중과 체표 면적과 밀접한 상관관계를 보인다. 그러나 몇 가지 예외가 있다. 몇몇 태평양 원주민들은 백인들에 비해 혈청 요산 농도가 훨씬 더 유의하게 높다.
  혈청 요산 농도는 환자의 나이와 성별에 따라 다양하다. 어린이들은 renal uric acid clearance가 높아 정상적으로 3에서 4 mg/㎗의 요산 농도를 유지하고 있다. 사춘기 때는 이보다 남자가 1-2 mg/㎗ 정도 더 높다. 이렇게 높은 농도는 보통 일생동안 유지된다. 반대로 여성들은 폐경이 되어 남성들의 혈청 요산 농도와 비슷해 질 때까지 거의 변화가 없다. 남성에 비해 여성에서 혈청 요산 농도가 낮은 기전은 tubular urate postsecretory reabsorption이 낮아짐에 따른 urate의 fractional excretion의 증가와 관련이 있다. 비록 혈장의 17β-estradiol이 이 질환을 변화시킬 수는 없지만 testosterone to estradiol ratio가 증가함은 hyperuricemia와 관련이 있다.
  통풍의 발생률은 인구 1000명당 0.20명에서 0.35명으로 다양하며 전체 유병률은 인구 1000명당 1.6명에서 13.6명 정도이다. 유병률은 나이가 증가하고 혈청 요산 농도가 높아질수록 점차 증가한다. 예를 들어 나이가 35세에서 44세 사이인 경우의 유병률은 1000명의 남자당 15명이다. 통풍의 매년 발생률은 요산 농도가 9 mg/㎗인 경우 4.9%, 요산 농도가 7.0에서 8.9 mg/㎗인 경우는 0.5%이고 요산 농도가 7.0 mg/㎗ 이하인 경우는 0.1%이다. 혈청 요산 농도가 9 mg/㎗를 넘는 경우 5년후 통풍의 cumulative index는 22%에 달한다. 남자 의사를 대상으로 한 조사에서 평균 19.5년간 follow up에서 통풍의 cumulative index는 8.6%였다.

CLINICAL FEATURES

  통풍의 natural history에서 complete development를 볼 때 통풍은 4차례의 단계를 지난다. (1) asymptomatic hyperuricemia, (2) acute gouty arthritis, (3) intercritical (or interval) gout, and (4) chronic tophaceous gout 등이다. 임상적으로 통풍의 기본적인 특징은 매우 고통스런 관절염의 acute attack이다. 첫 번째 발작은 보통 단관절 침범이며 constitutional symptom이 거의 없다. 후에 발작은 다관절 침범이며 발열이 동반된다. 발작의 기간은 다양하나 time-limited이다. 시간이 지나면 발작은 좀 더 짧은 간격으로 발생되고 마침내는 완전히 없어지지도 않게 되어 acute exacerbation이 동반되면서 천천히 불구로 진행된다.  

Asymptomatic hyperuricemia

   Asymptomatic hyperuricemia는 혈청 요산 농도는 증가되어 있으나 관절염 증상, tophi, or uric acid stones 등의 통풍의 증상은 아직 나타나지 않은 상태를 말한다. Hyperuricemia가 있는 대부분의 사람들은 거의 평생동안 증상이 없이 지낸다. 급성 통풍은 혈청 요산 농도의 height가 증가되면서부터 잘 생기는 경향이 있다. Nephrolithiasis의 risk는 혈청 요산 농도의 height의 증가와 daily uric acid excretion의 magnitude의 증가와 관련이 있다.
  Asymptomatic hyperuricemia의 phase는 gouty arthritis나 urolithiasis의 첫 발작으로 종결된다. 대부분의 경우 이런 일은 최소한 20년의 sustained hyperuricemia가 지난 후에 발생된다. 통풍 환자의 10%에서 40%의 환자는 첫 번째 관절염이 생기기 전에 한 번이나 그 이상의 renal colic attack을 경험했을 것이다. 통풍의 진단은 urate crystal deposition과 arthritis가 현저해 질 때까지 보류되어야 하며 hyperuricemia나 renal stone 환자라고 기술하지 말아야 한다.

Acute Gouty Arthritis

  급성 통풍성 관절염의 최초 발작은 보통 30대와 50대 사이에 발생된다. 남자에게서는 거의 대부분 50세 이전에 첫 발작을 경험한다. 30세 이전에 발병하는 경우에는 unusual form의 통풍을 생각해 보아야 하며 아마도 현저한 purine production이나 드문 renal disorder를 일으키는 specific enzyme defect의 가능성도 생각해 보아야 한다. 첫 번째 발작의 85%-90%는 단관절 침범이며 1st MTP joint가 가장 흔히 침범되는 부위이다. 최초 발작이 다관절 침범인 환자는 3%-14% 정도이다. 급성 통풍은 주로 하지의 관절을 침범하나 사지의 어느 관절도 침범할 수 있다. 환자들의 90%는 그 질병의 경과 중 언젠가는 엄지발가락에 acute attack을 겪게 된다. 다음으로 흔한 부위를 순서대로 보면 insteps, ankles, heels, knees, wrists, fingers, & elbows 등이다. Shoulders, hips, spine or SI joints, sternoclavicular joints, & TM joints 등에는 acute attack이 거의 없다. 침범 부위가 더 distal 쪽으로 갈수록 acute attack의 특징도 더 뚜렷하다. Acute gouty bursitis도 발생할 수 있는데 주로 prepatellar or olecranon bursa에 잘 발생된다. Urate deposition과 그에 따른 통풍은 previously damaged joints에 더 잘 생긴다. 통풍은 노인 여성의 Heberden's node에도 발생한다. 이러한 양상은 인구의 노령화에 따라 노인의 수가 많아짐에 따라 증가하고 있는 추세이다.
  일부 환자들은 엄지발가락에 첫 번째 발작이 발생하기 전에 "ankle springs," or sore heels, or twinges of pain이 짧게 발생되었다는 이야기를 한다. 환자는 몇 시간 내에 이런 통증을 잊고 걷게 된다. 그러나 대부분의 환자들은 첫 번째 발작이 매우 갑자기 발생된다. 보통, 첫 번째 발작은 환자가 평안히 잠자리에 든 후 밤에 시작된다. 일부 환자들에게서 아침에 일어난 후 바닥에 첫걸음을 디딜 때 증상이 나타난다. 다른 환자들은 통증 때문에 잠에서 깨기도 한다. 몇 시간 이내에 침범된 관절은 뜨거워지고, 붉게 변하고, 부어 오르며, 매우 아프게 된다. 염증의 징후는 마치 cellulitis처럼 진행될 수 있다. 때때로 lymphangitis도 발생될 수 있다. 염증의 전신적 징후로는 leukocytosis, fever, & elevated ESR 등이 포함된다. 방사선적으로는 초기에 soft tissue swelling만 보인다.
  Acute gouty attack에 대한 Sydenham의 고전적인 서술을 더 향상시키기는 어렵다.

  "환자는 건강히 침대로 가서 잠자리에 든다. 새벽 2시경 환자는 엄지발가락에 심한 통증이 생겨 잠에서 깬다. 드물게 발꿈치, 발목, 또는 발등에도 통증이 생긴다. 통증은 탈구되었을 때처럼 아프고 아직은 그 부위가 찬물을 퍼부었을 때처럼 느껴진다. 그런 후 chill과 shiver가 발생하고 미열이 난다. 통증은 처음에는 견딜 만 했으나 점차 심하게 된다. 통증의 강도에 따라 chill과 shiver도 증가된다. 최고로 아픈 때를 지나서 통증은 tarsus와 metatarsus의 뼈와 인대에도 발생된다. 그래서 인대의 violent stretching과 tearing이 발생되고 쏘는 듯한 통증과 압박하고 조이는 듯한 통증이 생긴다. 그러는 동안 정교하고 생생한 느낌이 침범된 부위에서 느껴지고 이는 잠옷의 무게나 방안에서 발걸음의 진동도 못 견디게 아프게 된다. 심한 고통과 불면, 그리고 침범 부위가 굽어지고, 자세가 변하는 밤이 지난 후 심한 관절의 통증만큼 끊임없는 통증이 몸에 전달되어 점차 악화된다. 몸과 사지에 침범된 통증을 줄이기 위해 자세를 바꾸는 헛된 노력이 시도된다".

  치료받지 않은 급성 통풍의 경과는 매우 다양하다. 가벼운 발작은 몇 시간 이내에 사라지거나 겨우 하루나 이틀정도 지속되고 Sydenham의 서술처럼 강한 통증이 오는 경우는 없다. 심한 발작은 며칠에서 몇 주간 지속된다. 관절을 덮고 있는 피부는 통증이 사라지면서 탈피된다. 통증이 없어지면서 환자는 무증상이 되고 intercritical period에 들어가게 된다.
  약물들은 혈청 요산 농도를 갑자기 올리거나 내려서 급성 통풍을 유발한다. Antihyperuricemic therapy를 시작하고서 통풍이 발생되는 경우는 잘 알려져 있다. 혈청 요산 농도를 증가시켜 이차적으로 발생되는 drug-induced gout는 diuretic therapy, IV heparin, & cyclosporine 등의 경우에 발생된다. 노인에게 diuretic therapy는 특히 중요한 통풍성 관절염의 유발인자이다. 다른 유발인자로는 trauma, alcohol ingestion, surgery, dietary excess, hemorrhage, venisection, foreign protein therapy, infections, & radiographic therapy 등이 있다.
  비록 급성 통풍성 관절염의 진단이 여기 기술된 특징적인 양상으로 강력히 의심되지만 고요산혈증 환자의 엄지발가락 (podagra)에 염증이 생긴 것이 모두 통풍 때문만은 아니다. 나중에 다루어질 문제이지만 급성 통풍성 관절염 환자들 중의 일부, 특히 알코올중독자들은 혈청 요산농도가 정상일 수 있다. 다관절을 침범한 통풍의 경우 일부 환자들은 초기의 혈청 요산 농도가 정상일 수 있어 임상적으로 혼란을 줄 수도 있다. 이러한 환자들은 보통 급성 통풍과 하지 관절 침범의 병력이 있다. 통풍과 septic arthritis가 동시에 함께 발생되는 경우는 통풍이 septic arthritis를 masking하기 때문에 임상적으로 혼란스런 경우도 있다.
  통풍의 확진은 joint aspiration으로 intracellular needle-shaped crystals을 증명하면 되는데 compensated polarizing microscope로 보면 negative birefringence를 보인다. 그러나 crystal identification 때에 반드시 주의하여야 할 것은 그 crystal이 제대로 맞는지 확인하여야 하는 것이다. 각종의 lipid와 다른 crystal이 monosodium urate와 비슷하게 보일 수 있고 특히 joint fluid를 뽑은 후 늦게 검사했을 때 흔히 그렇게 나타날 수 있다.
  Clinical impression을 support할 수 있는 통풍의 임상진단 criteria가 제시되었다. 여기에는 acute monoarticular arthritis, hyperuricemia, & dramatic response to colchicine therapy 등의 triad가 있다. 통풍 외에 colchicine therapy로 증상이 호전되는 질환으로는 pseudogout, hydroxyapatite calcific tendinitis, sarcoid arthritis, erythema nodosum, serum sickness, RA, & familial mediterranean fever 등이 있다.

Intercritical Gout

  Intercritical gout (interval gout)이라는 용어는 gouty attack 사이의 기간을 말한다. 어떤 환자들은 두 번째 발작을 전혀 겪지 않는다. 대부분의 환자에서 두 번째 발작은 6개월에서 2년 사이에 발생된다. Gutmann's series에서 보면 62%는 1년 이내, 16%는 1년에서 2년 사이에 11%는 2년에서 5년 사이에, 그리고 4%는 5년에서 10년 사이에 재발되었다. 7%는 10년 이상동안 재발이 없었다. 통풍 발작의 빈도는 치료를 받지 않은 환자의 경우 시간이 갈수록 증가된다. 나중에 발작은 덜 폭발적으로 발생되고 여러 관절을 침범하며 더 심하게 더 오래 지속되며 더 점차적으로 통증이 사라지게 된다. 그럼에도 불구하고 회복은 완전히 된다. 방사선적인 변화는 진찰상 tophi가 발견되지 않는 intercritical period에도 발생될 수 있다. 이러한 변화는 더 심한 hyperuricemia와 더 자주 발생되는 급성 발작을 의미할 수도 있다.
  만약 환자를 disease course의 후기에 처음 보았을 경우 initial attack과 발작 사이의 무증상기의 history를 명확하고 자세히 기술하는 것이 정확한 진단을 내리는데 큰 도움이 된다. 그러나 모든 경우에서 이런 경과를 거치지는 않는다. 이 질환이 fulminant febrile course로 가는 경우도 있다. 게다가 몇 몇의 환자들은 initial attack 후에 remission이 없이, 초기에 tophi가 형성되면서 subchronic으로 진행되고 곧 chronic disease로 되는 경우가 있다. 드물게 acute arthritis의 history 없이 tophi가 생기는 환자도 있다.
  Monoarticular arthritis의 acute attack history가 있는 hyperuricemic patient에서 intercritical period에는 통풍의 진단이 어렵거나 결론을 완전히 내리지 못할 경우가 있다. 그러나 asymptomatic joint에서의 aspiration에서 만약 urate crystal이 증명된다면 통풍의 진단에 매우 유용한 방법이 될 것이다. Intercritical phase에 통풍 환자로부터 얻은 joint fluid중 12.5-58%에서 monosodium urate crystal이 발견되었으며 MTP joint에서는 52%가 발견되었다. Asymptomatic joints에 있는 이러한 crystal은 종종 mild synovial fluid leukocytosis와 관련이 있고 발작 사이의 기간에도 관절 손상을 일으키는데 기여를 한다. 과거에 통풍성 관절염의 병력이 없다 할지라도 부검된 1st MTP joint에서 얻어진 synovial fluid의 4-18%에서 intracellular crystal이 발견되었다는 보고가 있다.  


Chronic Tophaceous Gout

  결국 환자는 통증이 없는 intercritical periods를 지나 chronic polyarticular gout phase로 들어간다. 이 시기에 통풍은 다른 종류의 관절염과 쉽게 혼동된다. 치료받지 않은 환자들을 대상으로 한 연구에서 initial attack과 chronic symptom이나 visible tophaceous involvement의 시작 사이의 기간은 매우 다양하다. Hench의 보고에 의하면 interval range는 3년에서 42년이고 첫 발작과 만성 관절염이 될 때까지의 평균 기간은 11.6년이었다. 첫 발작이 있은 지 10년후 환자의 약 절반은 확실한 tophi가 없었고 나머지 대부분은 단지 minimal deposit만 있었다. 그후 nontophaceous involvement 환자들의 비율은 점차 감소되어 20년후에는 28%가 되었다. 그 환자들 중에서 2%는 첫 발작 후 약 20년이 지나서 심한 불구가 되었다.
  Tophaceous deposit의 형성 비율과 primary gout은 hyperuricemia의 정도와 기간에 비례한다. 그 주요 결정 요인은 혈청 요산 농도이다. Gutmann의 보고에서 tophi가 없는 722명의 환자의 평균 혈청 요산 농도는 9.1 mg/㎗, minimal to moderate tophi가 있는 456명의 환자에서는 10에서 12 mg/㎗, extensive tophaceous involvement가 있는 11명의 환자에서는 11 mg/㎗가 넘었다. Tophus 형성 비율은 renal disease의 severity와도 관련이 있다. Hyperuricemia를 치료하는 방법이 개발되면서 tophi가 발생되는 빈도는 격감하였다 .

  한 연구에서 남자 통풍 환자의 35%가 P/E 상에서 tophi를 가지고 있는 것으로 나타났다. 이 그룹은 비교적 젊은 나이 (40.5세)에 발병되었고 긴 유병기간 (18.7년), 1년에 4차례의 발작, 평균 혈청 요산 농도가 9.2 mg/㎗, 그리고 high frequency (71% of polyarticular episodes) 등의 특징이 있었다. 비록 tophi는 일반적으로 장기간의 통풍에서 주로 발생되나 급성 통풍성 관절염이 선행되지 않는 경우는 거의 없다. 소염제나 요산을 함유하고 있는 약물을 복용하는 신장기능이 좋지 않은 노인 환자들은 통풍성 관절염이 선행되지 않고 tophi를 형성할 위험이 높다. 이런 현상은 이뇨제로 치료를 받고 있는 노인에게 더 흔히 발생된다.
  결절성 통풍은 만성적으로 요산을 생산하는 만큼 빨리 배설하지 못하는 결과로 생긴다. 요산 pool이 팽창하면 urate crystal의 deposits는 cartilage, synovial membrane, tendons, soft tissue 그리고 어디든지 나타난다. 드물게 tophi가 첫 발작에 나타날 수 있다. 이런 현상은 일차성 통풍에는 드물지만 Yu의 보고에 의하면 myeloproliferative disease에 의한 이차성 통풍에는 환자의 약 0.5% 정도된다고 하였다. 이는 glycogen storage disease나 Lesch-Nyhan syndrome에 동반된 juvenile gout에서나 cyclosporine으로 치료받은 allograft transplantation을 받은 환자들에게서도 볼 수 있다.
  Tophi는 다양한 위치에서 발생될 수 있다. Tophi의 classic location은 귀의 helix이고 덜 흔하게 antihelix에서도 발견된다. 그러나 이곳이 더 이상 흔한 위치는 아니다. Tophaceous deposits는 손가락이나, 손, 무릎, 발 등에 irregular, asymmetric, moderately discrete tumescence를 형성하여 더 큰 장갑이나 구두가 필요하게 된다.  Classic gouty shoe는 보통 1st MTP joint와 같은 불규칙하게 돌출된 관절에 적응하기 위해 그 부위를 잘라 창을 만든 것이다. Tophi는 보통 forearm의 ulnar side를 따라 생기거나 olecranon bursa에 saccular distension되어  덩어리로 나타나거나 Achilles tendon에 fusiform or lumpy enlargement로 나타난다. Tophaceous deposition의 과정은 천천히 진행되며 비록 tophi 그 자체가 상대적으로 통증이 적다고 해도 침범 부위 관절의 progressive stiffness와 지속적인 통증이 종종 발생된다. 결국에는 관절의 광범위한 손상과 큰 subcutaneous tophi가 생겨 특히 손과 발에 괴상한 기형을 이루고 점차적으로 불구가 된다. Tophus를 덥고 있는 tense, shiny, thin skin에는 궤양이 생길 수 있으며 fine, needle-like crystal로 구성된 white, chalky, or pasty material을 방출하기도 한다.
  특징적인 방사선적 변화는 sclerotic margin과 overhanging edge를 가지는 erosion이 tophi가 생긴 부위에 발생할 수 있다. 이러한 소견들은 RA와 구분하기가 힘들지만 thin overhanging edge가 있으면 통풍에 의한 것으로 볼 수 있다. 일부 tophi에서는 calcification이 관찰될 수도 있고 드물게 bony ankylosis도 나타날 수도 있다. Tophi에 의해 발생되는 방사선적 변화가 특징적이기는 하지만 확진은 aspiration이나 biopsy로 내려야 한다.
  Tophi는 관절 구조물이나 관절에 붙는 tendon에 직접 involve하여 관절운동의 현저한 장애를 유발할 수도 있다. 관절은 어떤 부위도 침범이 가능하지만 주로 하지의 관절이 잘 침범된다. 척추 관절도 urate deposition을 피할 수는 없지만 acute gouty spondylitis는 흔치 않다. Tophi에 의한 spinal cord compression과 관련된 증상은 거의 관찰되지 않는다. Tophi는 myocardium, valves, cardiac conduction system, 눈의 다양한 부위뿐만 아니라 larynx에도 침착된다. Antihyperuricemic agent로 치료하기 전에 통풍 환자의 50-70%는 visible tophi, permanent joint changes, or chronicity of symptoms를 가지고 있다.

Associated Conditions

Obesity

  비만과 과식이 통풍과 관련이 있다는 사실은 수 백년 전부터 잘 알려져 왔다. 6000명을 대상으로 한 조사에서 relative weight가 20th percentile 이하인 사람들에게서 hyperuricemia는 겨우 3.4%였고, 21st에서 79th percentile인 경우는 5.7%, 80th percentile 이상인 경우는 11.4%였다. 대다수의 환자들은 나이와 키에 비해 체중이 무거웠다. 한 조사에서 보면 primary gout 환자들은 평균 17.8%의 overweight였다. 또 다른 조사에서 통풍 환자의 78%는 10% 이상의 과체중이었고 57%는 30% 이상의 비만이었다. 다른 조사에서도 비슷한 결과를 보였다.

Diabetes Mellitus

  Hyperuricemia는 당뇨 환자의 2-50%에서 발견되는 반면, 통풍성 관절염은 당뇨 환자의 0.1-9%미만에서만 보고되고 있다. 통풍 환자에서 abnormal glucose tolerance test도 검사 기준에 따라 7-74%로 보고되고 있다. 이러한 환자들에게 overt clinical diabetes가 있다고 해도 보통은 증상이  가볍다. 이러한 관찰에도 불구하고 역학 조사에서 통풍과 당뇨병 또는 혈청 요산과 혈당치와의 상관관계를 증명하지는 못했다. 이와 같은 연구들에서 평균 혈청 요산 농도는 실제로 overt diabetes 환자가 더 낮았다. 이는 확실히 고혈당의 uricosuric effect에 의해 발생된 것이다.

Hypertriglyceridemia

   통풍 환자의 75-80%에서 hypertriglyceridemia가 보고되고 있다. Hypertriglyceridemia 환자의 82%에서 hyperuricemia가 발견된다. 혈청 요산 농도와 혈청 중성지방 농도에 rank order correlation이 있다는 보고가 있으나 그렇지 않다는 보고도 있다. 술을 많이 마시는 통풍 환자의 평균 혈청 중성지방 농도는 obesity-matched control group이나 술을 마시지 않는 통풍 환자에 비해 높다. 이는 통풍 환자에서 중성지방과 lipoprotein이 증가되는 원인으로 diet와 defective TG clearance가 관련됨을 보여준다. 많은 연구에서 혈청 요산 농도와 cholesterol 농도와의 상관관계를 보여주지 못했다. Hyperuricemia는 독특한 lipid phenotype과는 관련이 없어 보인다.

Hypertension

  치료받지 않은 고혈압 환자의 22-38%에서 hyperuricemia가 보고되었다. 이런 양상은 unselected population에서 예상되는 hyperuricemia의 발생 빈도보다 유의하게 높다. 고혈압 치료와 renal disease가 제외되지 않았다면 유병률은 47-67%로 증가한다. 통풍과 고혈압의 overall prevalence는 2-12%로 다양하게 보고되고있다. Michigan에 있는 Tecumseh의 주민 6000명을 대상으로 한 조사에서 혈청 요산 농도와 age, sex, relative body weight, or BP 사이에 상관관계가 없다고 보고하였다. 그러나 hyperuricemia는 젊은 남자에게서 고혈압의 potential risk가 될 수 있다. 고혈압은 전형적인 통풍 환자의 1/4 또는 1/2에서 나타난다. Moderate and severe hypertension의 발생률은 모두 통풍의 유병기간과 관련이 없으나 moderate hypertension은 발병 당시의 나이가 증가하면 늘어난다.
  혈청 요산 농도의 증가는 sodium의 tubular reabsorption 증가와 관련이 있다. 혈청 요산 농도는 renal blood flow와 urate clearance에 반비례하고 renovascular & total resistance에 비례한다. 그러므로 고혈압과 hyperuricemia와의 관계는 전자의 경우 renal blood flow의 감소와 관련이 있다. 혈청 요산 농도의 증가가 essential hypertension에서 renovascular involvement의 indicator로도 볼 수 있다는 제안도 나오고 있다.

Atherosclerosis

  1951년 Gertler와 그 동료들은 coronary artery disease가 있는 젊은 환자들 group에서 통계적으로 유의하게 hyperuricemia가 있음을 발견하였다. 몇몇의 다른 보고에서는 동맥경화의 증상과 hyperuricemia와의 관계가 있다는 것과 hyperuricemia가 관상동맥질환의 risk factor가 된다고 보고하였다. 한 대규모 연구에서는 age, sex, & relative weight에 맞추어 보았을 때 혈압, 혈당, 또는 혈청 cholesterol 농도와 혈청 요산 농도와의 확실한 관계를 찾을 수 없었다. 이러한 변수를 모두 포함시킬 때 이 자료는 관상동맥질환 환자의 혈청 요산 농도가 일반 환자들의 평균 요산 농도에 비해 별 차이가 없었다. 다른 연구에서 얻은 자료를 분석해도 비슷한 소견을 얻었다. 그래서 증가된 혈청 요산 농도로는 관상동맥질환에 독립적으로 관련이 있다고는 볼 수 없다.
  그러나 antihyperuricemic drugs으로 치료받은 통풍 환자의 사인을 retrospective하게 조사한 결과, cerebrovascular disease와 cardiovascular disease가 사망률의 50%를 넘었다. 이들 대부분의 환자는 고혈압이나 고지질혈증이 있었다. Hyperuricemia 환자들은 고혈압, 당뇨병, 고지질혈증 등과 임상적으로 관련이 있는 것 같아 보이며 증가된 혈청 요산 농도와 동맥경화 사이에는 의미 있는 관계가 있는 것처럼 보인다.

Syndrome X

  "Syndrome X"란 resistance to insulin-stimulated glucose uptake, hyperinsulinemia, hypertension, & 특징적으로 plasma TG와 HDL cholesterol이 높아지는 dyslipoproteinemia 등으로 구성된 이상 소견의 집단을 말한다. Hyperuricemia는 insulin resistance의 정도와 밀접한 관계가 있으므로 hyperuricemia를 syndrome X의 특징으로 볼 수도 있다. Syndrome X는 그 구성 요인으로 관상동맥질환, hyperuricemia 등과 관련이 있으므로 이미 알려진 관상동맥질환과 hyperuricemia와의 관계를 설명할 수 있다.

Ethanol

  음주는 과거로부터 hyperuricemia와 급성 통풍성 관절염과 관계가 있다고 알려져 왔다. 요산의 신장 배설 감소와 요산 생성의 증가가 모두 중요한 요인으로 작용한다. Ethanol은 ATP의 turnover를 가속시켜 요산의 생산을 증가시킨다. 맥주에는 guanosine content가 많기 때문에 요산 생성에 강력한 효과를 나타낸다.

Hypothyroidism

  통풍성 관절염이 있는 남녀 모든 환자에게 정상인보다 갑상선 기능저하증의 유병률이 유의하게 증가되어 있다. 통계 자료가 정확하지는 않지만 갑상선 기능저하증 환자에서 hyperuricemia의 유병률이 더 높다. Thyroid replacement therapy를 하면 uric acid diuresis가 증가되어 혈청 요산 농도가 감소되는데 이런 변화는 creatinine clearance의 변화만으로는 설명이 안된다. 비록 갑상선 기능저하증 환자에서 hyperuricemia와 통풍의 원인을 모른다해도 요산 대사가 urate homeostasis를 조절하는 신장을 포함한 extra-thyroidal tissue의 TSH-receptor에 의해 조절된다고 생각되고 있다.
 
Acute Illness

  중환자실에 있는 acutely ill patients들을 대상으로 한 연구에서 볼 때 혈청 요산 농도가 20 mg/㎗까지 현저하게 증가되어 있는 환자는 예후가 좋지 않고 저혈압이 발생될 위험이 높았다. 이러한 소견은 두 가지 요인과 관련이 있다. 첫째, ischemic tissue는 purine end-products로 가는 ATP의 degradation을 촉진시켜 요산의 형성을 촉진시킨다. Hyperuricemia와 adult respiratory distress syndrome과 관련된 plasma ATP products의 증가는 이러한 가능성을 뒷받침한다. 둘째, ischemia기간중 xanthine oxidase에 의한 hypoxanthine의 uric acid로의 전환이 oxidant radicals을 생산한다. 이 radical 자체가 tissue injury와 관계가 있다. 이러한 경우 allopurinol을 이용한 xanthine oxidase의 억제가 유용한 치료 방법으로 가능하다.

Pregnancy

  모체의 혈청 요산 농도는 임신 24주까지 정상적으로 감소되고 출산후 12주까지 증가된다. 혈청 요산 농도의 증가는 pre-eclampsia와 toxemia of pregnancy 때 증가되는데 요산의 renal clearance가 감소되기 때문이다. Maternal plasma urate level이 증가되면 이는 보통 early onset pre-eclampsia와 관련이 되기 때문에 perinatal mortality가 현저히 증가된다. 혈청 요산 농도가 6.0 mg/㎗를 넘고 이완기 혈압이 110 mmHg를 넘었을 때 가장 높은 치사율을 보였다. 분만 그 자체로도 혈청 요산 농도는 증가된다. 그 기전은 요산의 renal clearance가 감소되어 그런 것처럼 보이지만 요산 생산의 증가도 일조를 하리라 생각된다. 혈청 요산 농도는 정상적으로 분만후 1-2일간 증가된 상태가 유지된다.

Negative Disease Associations

  RA, SLE, 또는 ankylosing spondylitis 환자에서는 통풍을 거의 찾아볼 수 없다. 장기적으로 NSAIDs를 복용하고 있는 환자의 일부에서는 통풍의 임상 양상을 mask할 수 있다. 그러나 이러한 질병들과 통풍이 같이 발병되지 않는 이유는 명확하지 않다. 급성 통풍과 RA의 flare를 구분하기는 쉽지 않다. RA 환자의 synovial fluid complements가 감소되는 것은 두 질환을 모두 가진 환자에서 통풍의 임상 증상 발현을 억제하는 것으로 보인다. 다른 가능한 기전으로는 hyperuricemia에 의한 mononuclear cell activation과 RF 생성의 억제를 들 수 있다. 게다가 만일 통풍의 pathogenesis에서 Fc receptor와 반응하는 crystal-bound IgG의 상호작용이 중요하다면 이 과정은 RF에 의해 차단될 수 있다.

Parenchymal Renal Disease

  통풍성 관절염 다음으로 신장 질환이 고요산혈증의 가장 흔한 합병증이다. 몇 가지 종류의 신장 질환이 고요산혈증과 관련이 있다. 그 한 종류인 urate nephropathy는 renal interstitial tissue에 monosodium urate crystal이 침착되어 생기고 만성 고요산혈증에 의해 발생되는 것으로 생각된다. 반대로 uric acid nephropathy는 신장의 collecting tubule, pelvis, or ureter에 uric acid crystal을 형성하여 발생되고 점차적으로 urine flow를 차단하게된다. 이 질환은 소변에 요산의 농도가 증가되어 발생되며 신부전이 동반된 acute uric acid nephropathy나 uric acid calculi로 나타난다. 통풍이나 고요산혈증이 있는 환자에서 발생되는 nephrolithiasis는 uric acid or calcium oxalate stone이 잘 발생된다.

Urate Nephropathy

  신장의 medulla와 pyramid의  interstitium에 urate crystal이 침착되면서 주위에 giant cell reaction이 동반되는 양상이 gouty kidney의 전형적인 조직학적 특징이다. Urate nephropathy가 distinct entity로 존재한다고 해도 대부분의 통풍 환자에서 신장 기능을 결정하는 중요한 인자로 믿어지지는 않는다. 통풍 환자의 20-40%는 albuminuria를 보이는데 보통 가벼운 정도이고 간헐적으로 나타난다. 통풍 환자의 1/3 정도에서 고혈압이 발견되지만 고혈압 하나만으로는 이 현상을 설명할 수 없다. 연령이 증가하면 통풍 환자도 정상인들도 모두 신장 기능이 저하되나 이러한 aging phenomena는 통풍환자, 특히 고혈압, 허혈성 심질환, 또는 preexistent renal disease가 있던 환자에게서는 더욱 빨리 진행된다. 혈청 요산 농도가 남자인 경우 13 mg/㎗, 여자인 경우 10 mg/㎗를 만성적으로 초과할 때는 고요산혈증 하나만으로도 renal damage를 유발할 수 있는 원인이 된다.
  Asymptomatic hyperuricemia를 제대로 치료하기 전에, 신부전은 통풍 환자의 사인중 10%에 이른다. 비록 신장 질환이 통풍과 관련이 있다 하지만 그 정도가 고요산혈증 자체와 관련이 있는지 또는 renal tissue에 monosodium urate의 축적과 관련이 있는지는 명확하지 않다. 이 때에 moderate hyperuricemia는 신장 기능에 유해한 영향을 거의 미치지 못하는 것으로 보인다. 고혈압, chronic lead exposure, ischemic heart disease, and primary preexistent renal insufficiency와 같은 factor들이 동반된 경우에는 urate nephropathy의 pathogenesis에 중요한 역할을 하리라 생각된다.
  Garrod에 의해 기술된 gouty kidney는 최근에는 드물다. 그러나 임상적으로 통풍과 관련이 없는 urate deposition의 경우가 점차 보고되고 있다. 한 연구에서 신부전으로 사망한 62명의 환자중 17명에서 renal medullary tophi가 발견되었는데 이는 만성 신부전에 의한 고요산혈증에 의한 것으로 생각된다. 그러나 이 환자들중 단지 4명의 환자만이 통풍성 관절염의 발작이 있었던 병력이 있었다. 다른 연구에서는 unselected autopsy중 8%에서 medullary microtophi가 발견되었다. 비록 이러한 deposits가 통풍의 병력이 있거나, preexisting nongouty renal disease가 있었던 환자에서 많이 발생되지만 환자들중 26%에서는 명확한 원인을 찾을 수 없었다. 이러한 각각의 연구에서 renal medulla에 urate deposition이 있는 몇몇의 경우는 renal failre의 직접적인 원인이라기보다는 그 결과일 수 있다는 것을 암시한다. 더불어 고요산혈증외의 다른 요소들이 신장에 요산의 침착을 시키는데 기여할 수도 있다.

Acute Uric Acid Nephropathy
  급성 신부전은 collecting ducts와 ureter에 uric acid crystal이 침착되어 발생될 수 있다. 이러한 합병증은 leukemia나 lymphoma때 chemotherapy를 하는 도중에 malignant cell의 turnover가 빨라져서 가장 흔히 발생될 수 있다. 이 syndrome (acute tumor lysis syndrome)은 hyperuricemia, lactic acidosis, hyperkalemia, hyperphosphatemia, & hypocalcemia 등이 있을 때 더욱 확실해지고 lymphoproliferative disorder와 metastatic medulloblastoma와 같이 aggressive, rapid proliferating tumor에서 가장 흔히 발견된다.
  다른 neoplasm, epileptic seizure후, heat stress를 받는 vigorous exercise후, & angiography나 coronary bypass surgery후에는 acute uric acid nephropathy가 덜 흔하게 생긴다. Massive cytolysis때 분비된 nucleotides에 있는 다량의 nucleic acid는 uric acid로 곧 전환된다. 심한 hyperphosphatemia는 이 syndrome의 독성을 강화시킨다. Hypoxanthine-guanine phosphoribosy-
ltransferase와 같은 enzyme deficiency에 의해 이차적으로 uric acid overproduction되어 급성 또는 만성으로 신부전이 발생될 수 있다.
  Uric acid nephropathy에 의한 급성 신부전의 pathogenesis는 소변이 maximal acidification되고 농축되는 장소인 distal tubule과 collecting ducts에 요산이 침착되는 것과 관계가 있다. 특징적으로 여기에는 평균 혈청 요산 농도가 20 mg/㎗ (range, 12-80 mg/㎗)의 현저한 고요산혈증이 있다. Azotemia는 물론 oliguria, 심지어 anuria도 발생될 수 있다. 소변에 자갈이나 모래가 나오는 경우도 있다. 이런 환자들의 urinary uric acid to creatinine ratio는 특징적으로 1.0을 넘는데 다른 원인에 의한 급성 신부전에서는 0.4 ± 0.3 정도 뿐이다.

Renal Calculi

  미국의 모든 요로 결석 환자의 약 10% 정도를 차지하는 uric acid calculi는 이스라엘은 5% 정도로 낮고 호주와 같은 나라에서는 40% 정도로 다양하다. 신장 결석은 primary gout 환자의 경우 10-25%에서 발생되는데 이는 general population보다 유병율이 1000배나 넘는 것이다. 통풍 환자에서 결석이 생길 가능성은 혈청 요산 농도와 소변 요산 배설량이 증가됨에 따라 높아진다. 혈청 요산 농도가 13 mg/㎗를 넘거나 소변 요산 배설률이 1100 mg/㎗를 넘으면 그 가능성은 50%를 넘는다. 진단된 통풍성 관절염 환자에서 요로 결석이 발생될 위험도는 매년 1% 정도이고 asymptomatic hyperuricemia 환자에게서 발생될 위험도는 0.27%이다.
  Lead nephropathy에 의한 이차성 통풍때에 발생되는 신장 결석은 흔치 않지만 다른 이차성 통풍, 특히 vigorous cytolytic therapy를 한 경우에는 신장 결석의 발생률이 42%로 높다. 이차성 통풍에서 uric acid calculi의 높은 발생률은 이 그룹에서 더 높은 혈청 요산 농도와 요산 배설과 관련이 있다. 요산 결석은 통풍성 관절염의 병력이 없는 경우에도 나타나지만 이 그룹의 환자중 약 20%는 고요산혈증이 있었다. Uric acid calculi가 있는 일부 환자들에서는 이것이 fasting urine pH가 낮은 것과 관련이 있다. 그러나 명백한 요산 대사 이상이 없는 환자로 부터 얻은 결석의 주 성분이 요산이라는 보고는 이 구성분이 실제로 2,8-dihydroxyadenine이라는 것과 환자가 adenine phosphoribosyltransferase deficiency일 가능성을 암시한다.
  다른 신장 결석 질환은 고요산혈증과 통풍과 관련이 있다. 통풍 환자는 calcium을 함유한 결석의 빈도도 역시 높다. 이에 더불어 recurrent calcium stone 환자의 약 30%가 urinary uric acid excretion이 증가되어 있거나 고요산혈증이었다는 연구가 있다. Recurrent calcium oxalate stone 환자들은 정상인보다 더 많은 양의 dietary purine을 섭취하고, purine restriction에도 불구하고 더 많은 양의 요산을 배출하는 경향이 있고 또한 더 높은 renal uric acid clearance를 가진다. 요산과 recurrent calcium oxalate stone간의 etiologic link는 allopurinol로 치료받은 환자에서 결석의 빈도가 감소된다는 보고를 통해 알 수 있다.
  Cystinuria와 통풍 사이에도 관련이 있다. Cystinuric patients의 절반정도가 고요산혈증이며, 비슷한 정도가 cystine & uric acid의 mixed stone을 갖고 있다. Allopurinol therapy를 받는 Lesch-Nyhan syndrome 환자들 중에서 xanthine & oxypurinol calculi가 발견되었다는 보고가 있다.

 

Other Nephropathy and Gout

Familial Urate Nephropathy

  몇몇의 가족들이 다음과 같은 소견을 보였다.

  1. 비전형적으로 어린 나이에 발병되는 통풍을 동반한 높은 빈도의 고요산혈증
  2. 여자에게 발생되거나 고혈압이 동반되면서 남녀 모두에게 발생
  3. 나이 40세가 되기 전에 progressive renal disease로 사망한 경우
  4. 요산 생산을 증가시킬 대사 이상의 증거가 없는 경우
  5. 흔히 상염색체 우성으로 유전되는 경우

통풍과 고요산혈증이 있는 두 가족에서 urinary uric acid, hypoxanthine, & xanthine excretion rate가 감소되었는데 이들은 통풍과 renal insufficiency가 있는 환자들보다 더 심한 양상을 보였다.
  이런 환자들은 여러 가지 이유에서 이상 소견을 보인다. 고요산혈증과 통풍의 가족력이 있고 progressive renal disease와 관련이 있다고 하지만 일차성 통풍에서 early death의 원인이 renal disease가 된다는 것은 흔치 않다. 보통 이러한 familial urate nephropathy 환자들은 hereditary renal disease를 암시하는 다른 특성들을 잘 나타내지 않는다. Allopurinol therapy를 받는 일부 환자에서는 신장 기능이 안정되어 있기 때문에 다른 진단이 내려질 수 있다.
  고요산혈증은 medullary cystic disease나 focal tubulointerstitial disease와 같은 다른 familial nephrophthy의 경우에도 나타난다. Primary interstitial nephropathy가 요산 배출의 relative selective defect를 일으켜 고요산혈증을 일으킬 수도 있다.

Polycystic Kidney Disease

  통풍은 polycystic kidney disease 환자의 24-36%에서 발생된다. 통풍성 관절염의 고요산혈증은 신부전이 발생되기 전부터 나타난다. 이 관계의 근거가 무엇인지는 아직 확실치 않지만 요산의 renal handling의 변화가 underlying renal lesion의 early manifestation으로 나타나는 것 같다.

Lead Intoxication

  고요산혈증과 통풍은 chronic lead intoxication의 잘 알려진 합병증이다. Renal defect가 발생되었다 해도 그것이 잘 정의되지는 않았었다. 일차성 통풍이 있는 일부 환자들에서는 overt lead exposure의 history가 없음에도 불구하고 age & sex matched control에 비해 blood lead level이 상승되어 있었다. 이는 occult chronic lead poisoning이 일차성 통풍의 일부에서 원인적 역할을 할것임을 시사한다. 더구나 신장 기능의 손상이 있는 통풍 환자를 정상 신장 기능을 가진 통풍 환자와 비교해 보면 mobilized lead의 양이 증가되어 있는 것으로 보인다. 이러한 소견은 gouty nephropathy에서 lead가 중요한 역할을 함을 시사한다. 한편으로는 lead가 많이 함유된 밀주를 마신 (moonshine ingestion) 환자를 대상으로 한 연구에서 요산이나 creatinine clearance의 저하 정도와 EDTA infusion 후의 excretion되는 lead의 양 사이에는 특별한 관계가 없다고 보고하였다.
  Renal alteration 이외의 다른 요소들이 lead intoxication 환자에서 통풍이 발생되는데 상대적으로 많은 영향을 미칠 수 있다.  Urate solution에 lead를 첨가하면 monosodium urate의 nucleation에 필요한 농도보다 더 낮은 농도에서 lead urate의 nucleation이 이루어진다. 게다가 lead urate crystal은 monosodium urate의 nucleation site를 제공할 수 있다.

Cyclosporine-Induced Hyperuricemia and Gout

  Cyclosporine은 urinary uric acid excretion을 방해한다. 장기이식수술을 받고 cyclosporin으로 치료받은 환자들에게 고요산혈증과 통풍의 발생 빈도가 높은데 cyclosporine과 이뇨제를 같이 투여받은 환자에게는 더욱 높다. 묘하게도 혈청 요산 농도는 cyclosporin level이나 고혈압이나 신기능 장애의 정도와 비례하지 않는다. 통풍은 장기 이식을 받고 평균 약 17개월 후에 발생된다. 통풍 발작은 전형적이고 단관절 침범일 수도 있으나 shoulder, hip, SI joint와 같은 unusual part를 침범할 수도 있다. Polyarticular attack과 tophi가 조기에 나타나는 accelerated course도 역시 나타날 수 있다.
  Nephrolithiasis는 신장이식을 받은 환자중 3%에서 나타난다. 흥미롭게도 azathioprine으로 치료받은 환자의 결석은 모두 calcium compound로 구성되어 있는데 비해 cyclosporine으로 치료받은 환자들의 결석중 60%는 요산으로 구성되어 있다.

 

PURINE METABOLISM

  인간의 질병에 purine의 역할은 purine base인 요산이 일부 신장 결석의 구성 성분이고 그 ionized form인 monosodium urate가 tophi의 주요 구성 성분이고, 통풍 환자의 혈청에 증가되어 있으며, 통풍성 관절염 환자의 급성 발작시에 synovial fluid에 crystalline form으로 존재한다는 사실이 밝혀지면서 알려지기 시작하였다.

ORIGIN OF URIC ACID IN HUMANS

Exogenous Contribution

  사람이 완전히 굶거나 highly artificial purine-free diet를 하지 않는다면 요산의 body load와 urinary excretion에 상당한 exogenous contribution이 있다. 이러한 contribution의 정도는 식사중에 들어있는 purine의 양과 type에 달려있으나 이는 종종 고려해보아야 할 대상이다. 예를 들어 건강한 젊은 남자가 isocaloric purine-free formula diet를 하였을 때 10일후 혈청 요산 농도는 4.9에서 3.1 ± 0.4 mg/㎗로 감소하고, 소변의 요산 배설은 500-600에서 336 ± 39 mg/day로 감소된다. RNA purine의 약 절반 정도와 DNA purine의 25% 정도가 요산으로 흡수되고 소변으로 배설된다. 투여된 purine의 양과 배설되는 양의 차이는 partial hydrolysis, incomplete absorption, enteric decompensation, suppression of purine synthesis de novo, or a combination of some or all of these factors 때문일 것이다.

Endogenous Formation of Uric Acid

  소변의 요산 배설은 dietary purine elimination이나 severe restriction하고 5-7일 후에는 낮은 상태를 유지한다. 평균값은 336 ± 39에서 426 ± 81 mg/㎗이다. 이러한 수치는 endogenous purine의 continued synthesis와 turnover를 반영한다. 그러나 소변의 요산 배설은 요산의 daily disposition의 일부분만을 나타내는 것이다. 그래서 확실한 endogenous purine turnover rate는 소변의 요산 배설로 정확히 측정될 수 없고 심한 dietary purine restriction을 시행하여 exogenous contribution을 최소화한 사람에게 isotope dilution technique을 사용하여야 측정할 수 있다.

EXTRARENAL DEPOSITION OF URIC ACID

  요산은 renal & extrarenal route를 통해 체외로 배설된다. 15N-uric acid 또는 2-14C-uric acid를 주사하고 recovery된 양을 측정한 연구의 결과를 보면 주사된 요산의 25-50%가 extrarenal mechanism에 의해 배설됨을 알 수 있다. 정상인의 요산 turnover를 연구한 study에서 보면 매일 turnover되는 요산의 양은 소변으로 배설되는 purine의 양을 초과한다. 초과량은 100에서 365 mg/day였다.
  Sorensen은 100 mg이나 그 이상의 요산이 alimentary tract, saliva, gatric juice, & bowel로 들어간다고 예상하였다. 같은 양이 pancreatic & intestinal juice로 들어갈 것이다. 이러한 요산의 양은 생각보다 많고 매일 정상적으로 turnover되는 요산의 1/3에 충분한 양이다. 인체 조직에 필요한 uricolysis의 총량이 얼마인지는 잘 모른나 전체 요산 pool의 turnover의 2% 미만일 것으로 추측된다. 그러므로 실제적인 치료 목적에서 볼 때 요산의 extrarenal deposition은 intestinal uricolysis와 동의어로 볼 수 있다.

RENAL HANDLING OF URIC ACID IN NORMAL HUMANS

대부분의 학자들은 요산의 renal handling에 대해 four-component model을 믿고 있다. 여기에는 glomerular filtration, early proximal tubular reabsorption, tubular secretion, 그리고 마지막으로 postsecretory tubular reabsorption 등이 있다.

Glomerular Filtration of Uric Acid

  사람에서 요산의 glomerular ultrafiltration은 혈장에서와 마찬가지로 glomerular fluid에서 요산의 농축이 완성되는 것으로 믿어진다. 모든 혈장의 urate가 사구체에서 자유롭게 여과되는지는 불확실하다. 비록 일부의 urate가 혈장 단백과 결합되어 있을 수 있지만 이 fraction은 실제로 5% 이하로 적게 생각되어진다. 몇몇 연구에서 제기하였듯이 만약 이 fraction이 더 크다면 사구체에서 urate의 여과는 불완전할 것이다.

Reabsorption of Uric Acid

  요산의 renal clearance를 inulin이나 creatine과 비교해보면 정상인에서 평균 비율이 약 0.07에서 0.10 정도가 된다. 혈장 요산의 완전한 glomerular ultrafiltration이 이루어졌다면 이러한 clearance ratio는 최소한 여과된 요산의 90-93%를 세뇨관에서 재흡수한다는 의미이다. 요산의 재흡수에 대한 거의 대부분의 연구에서는 이러한 과정이 proximal tubule에서 일어난다고 하였다. 그러나 distal tubular fluid도 final urine에서 보다 더 많은 filtered urate의 fraction을 가지고 있다. 이러한 소견은 collecting duct에서 filtered or secreted urate에 대한 small fraction의 reabsorption이  중요하게 작용하고 있음을 의미하고 있다. 그러므로 net urate reabsorption은 proximal tubule에서 많이 일어나지만 more distal segments에서도 reabsorption이 일어날 수 있음을 알아야 한다.
  Urate reabsorption이 passive mechanism으로 일어날 수도 있지만 active transport로도 일어날 수 있다는 몇 가지 증거가 제시되었다. 이 active transport의 기전은 saturable kinetics를 가지고 있는 것으로 보이는데 이는 proximal tubule에서의 urate reabsorption이 아마도 carrier-mediated일 것임을 의미한다.
  Sodium의 reabsorption과 glucose, phosphate, calcium, bicarbonate, & uric acid와 같은 몇 몇의 다른 glomerular filtrate의 reabsorption과 긴밀한 관계가 있다. Sodium의 proximal reabsorption이 증가되는 상태면 요산의 clearance는 감소한다. Sodium의 proximal reabsorption이 감소되는 상태면 요산의 clearance는 증가한다. 또한 만성 신부전에서는 nephron당 sodium reabsorption은 감소하고 nephron당 uric acid excretion은 증가한다. Extracellular fluid volume이나 filtration fraction의 변화에 따른 proximal sodium reabsorption의 반응은 peritubular capillary에서 일어나는 hydrostatic & oncotic pressure ("physical factor")의 변화에 의해 영향을 받는다. Sodium뿐만 아니라 많은 solutes의 tubular reabsorption도 영향을 받는다. 요산도 physical factors의 변화에 영향을 받는 solutes중의 하나다.  

   Proximal tubule에서 fluid의 pH는 혈장의 pH와 거의 비슷하다. 요산의 pKa1이 5.75부터는 이 성분의 98% 이상이 proximal tubule에서 monovalent urate ion의 형태로 존재하고 있다. 요산의 배설은 소변의 pH의 변화에 크게 영향을 받지 않으나 acidification은 distal tubule의 기능이고 proximal process에 영향을 주지 않는 것으로 보인다. Highly acidified distal tubular fluid에서 요산은 거의 이온화되지 않는다. 그러면 요산은 non-ionic diffusion으로 reabsorption되리라 예측하는 사람도 있을 것이다. 만약 다른 weak organic acid와는 다르게 urate reabsorption의 기여도가 쉽게 측정되지 못할 정도로 적다면 uric acid reabsorption의 전 과정은 non-ionic diffusion의 원칙을 따르지 않는다.

Secretion of Uric Acid

  사람에서 uric acid secretion의 첫 증거는 혈청 요산 농도가 0.6 mg/㎗이고 urate-to-inulin clearance ratio가 1.46인 젊은 환자에게서 발견되었다. 그 후에 Gutmann과 그 동료들은 정상인에게 urate loading, mannitol diuresis, & large doses of probenecid 등을 시행하여 urate-to-inulin clearance rate가 최대한 1.23까지 올라간다는 사실을 알게되었다. 이러한 각각의 연구에서 이러한 특수한 조건하에서는 urate의 net tubular secretion이 있다는 것을 의미한다. 요산 배설에 대한 salicylate의 biphasic effect는 low salicylate doses에서 urate retention에 따른 urate secretion의 억제와 higher salicylate doses에서 urate diuresis에 따른 urate reabsorption의 억제를 나타내는 것으로 해석되고 있다. 요산 배설에 대한 salicylate의 이러한 paradoxical effect는 metabolite인 salicylate에 의한 분비의 억제와 함께 salicylate 그 자체의 재흡수 억제와 관계가 있다. 기전과는 관계없이 요산의 bidirectional transport는 확실하다.
  사람에서 uric acid secretion이 일어나는 nephron의 위치가 어디인지는 정확히 알려지지 않았다. 사람에서 이 과정에 대한 유일한 연구에서 보면 proximal nephron은 요산을 plasma에서 tubular fluid로 수송했지만, distal nephron은 그렇지 못했다. 몇몇의 연구자들이 urate가 p-aminohippurate (PAH)와 같은 다른 organic acid의 secretion과 같은 기전으로 secretion된다는 제안을 하였지만 또 다른 학설을 생각할 수 있다. 즉 urate와 pH는 다른 transport system을 통해 secretion된다는 것이다. 여러 연구에서 이 학설을 뒷바침한다.
  동물과 사람에서 일부의 organic acid는 요산의 배설을 억제한다. 이들에는 lactate, β-hydroxybutyrate, acetoacetate, and branched-chain ketoacids 등이 있다. 이런 효과는 urate의 tubular secretion을 억제하여 생기는 것으로 해석된다.

Postsecretory Reabsoption

  Pyrazinamide는 요산 배설에 상당한 영향을 끼치고 있다. Wilson's disease나 renal urate clearance value가 증가된 Hodgkin's disease and hypouricemia 환자들에서 pyrazinamide는 hyperuricosuria를 억제한다. Probenecid에 대한 uricosuric response는 pyrazinamide나 pyrazioate의 pretreatment에 의해 없어질 수 있다. 결국 IV chlorothiazide나 hypertonic sodium chloride에 의한 volume expansion에 대한 uricouric response는 pyrazinamide의 pretreatment에 의해 점차적으로 감소된다.
  일부 학자들은 이러한 현상에 근거해서 urate의 extensive postsecretory reabsorption이 지연된다는 model을 제시하였다. 이 model에서 pyrazinamide의 효과는 late reabsorptive sites로의 secretory delivery를 감소시키는 것으로 설명된다. Postsecretory reabsorptive process의 위치는 secretory mechanism이 일어나는 곳과 같거나, 그곳과 달리 더 distal쪽에 있거나 또는 양쪽 모두에서 일어날 수 있다. 많은 사람들은 이러한 model에서 관찰되는 현상이 secretion과 reabsorption이 같이 일어나는 것으로 인해 생긴다고 믿고 있다. 요즘은 renal urate wasting을 하는 환자들은 postsecretory absorption의 defect 때문에 발생된다고 알려져 있다. 또한 urate의 renal clearance가 감소되어 생긴 두 가족의 familial hyperuricemia는 postsecretory reabsorption이 증가되어 발생된 것으로 보고 있다.

 

Addition Factors Controlling Renal Clearance of Uric Acid in Normal Subjects

Urine Flow

  Uric acid의 excretion과 clearance는 urine flow rate가 높을수록 증가된다. 사람에서 경구와 IV로 수액을 준 후 urine flow가 2.7 ml/min.에서 6.4 ml/min.로 증가되면 요산 배설은 290 ㎍/min.에서 410 ㎍/min.로 증가된다. Flow의 효과는 osmotic diuresis의 효과와 구분하기 힘들다. 그럼에도 불구하고 basal uric acid excretion과 diuresis에 의한 요산 배설의 증가는 pyrazinamide에 의해 대량 감소되는데 이는 water diuresis에 의한 uricosuria가 아마도 collecting duct에서 일어나는 urate의 postsecretory reabsorption을 감소시키는 것을 시사한다.

Estrogens

  Renal urate clearance의 변화는 어린이와 폐경 전의 여성에서 낮은 serum urate 농도와 일부 관련이 있다. 여러 연구에서 남자보다 여자에서 요산의 평균 clearance가 1.2에서 2.3 ml/min.정도 높음을 증명하였다. 성전환 수술을 받은 남자에서 exogenous estrogen을 투여하면 mean Curate value가 6.3 ml/min.에서 9.1 ml/min.로 의미있게 증가하였다.

Surgery

  요산 배설의 증가와 소변에서의 uric acid to creatinine ratio의 증가는 abdominal surgery를 받는 환자에서 serum urate concentration의 변화없이 일어난다. 마취, endogenous steroids의 증가, IV fluids, intestinal manipulation, & vagotomy 등과 같은 factor들이 urate clearance에 영향을 미치는 것으로 보인다.

Autonomic Nervous System

  Autonomic nervous system의 역할은 개와 사람을 대상으로한 몇몇 연구에서 제시되었다. 사람에서 몇 가지의 anticholinergic 약물들은 요산의 renal clearance를 증가시켰다. 이에 대한 한 가지 해석으로는 parasympathetic nervous system이 아마도 peritubular blood flow에 영향을 끼쳐 요산의 신장 배설을 조절하는 것으로 보인다.

 

CLASSIFICATION AND PATHOGENESIS OF HYPERURICEMIA AND GOUT

  체액의 요산 농도는 urate의 생산 비율과 제거 비율 사이의 balance에 의해 결정된다. 고요산혈증은 urate 생산이 과잉되거나 요산의 신장 배설이 감소되거나 이 두가지 현상이 같이 일어날 때 발생된다.
  고요산혈증과 통풍은 다음과 같이 분류될 수 있다.

PRIMARY GOUT

Renal Handling of Uric Acid in Primary Gout

  100여년전 Garrod는 신장에서의 요산 배설의 감소가 고요산혈증의 가능한 원인중 하나일 것이라는 제안을 하였다. 오늘날 대부분의 통풍은 renal mechanism에 의한 결과라는 사실은 널리 알려져 있다. Genetic factor가 요산의 renal clearance의 조절에 중요한 역할을 한다는 증거가 있다.

요산의 excretion & clearance rate를 비교해 보면 대부분의 통풍 환자는 비통풍 환자에 비해 Curate/Cinulin ratio가 감소되어 있다. 이 비율은 통풍 환자에서 RNA feeding이나 fusion of lithum urate에 의해 plasma urate level이 증가되면 정상인처럼 상승된다. 그러나 통풍환자에게는 주어진 clearance ratio에서 보다 높은 plasma urate value가 요구된다. 이러한 연구에서 나온 자료들을 볼 때 다양한 serum urate level에서 요산 배설 비율이 그려지는데 통풍 환자에서의 배설 비율 곡선은 비통풍 환자에서와 같은데 요산의 excretory mechanism의 capacity는 통풍 환자에서 감소되지 않았다. 그러나 통풍 환자에서의 excretion curve는 equivalent uric acid excretion rate에 도달하기까지 정상인보다 2-3 mg/dl 정도 높은 serum urate value가 요구된다.
Primary gout 환자의 90% 이상은 이 abnormal substrate-velocity curve에서 나타나듯 renal defect를 보이고 있다. 요산 배설율이 감소된 통풍 환자에서 혈장이나 소변에서의 hypoxanthine or xanthine level에 sex-related difference는 없다. 특별한 효소 결핍에 의해 발생된 통풍 환자는 normal uric acid/inulin (or creatinine) clearance ratio를 보인다.
  이론적으로 통풍 환자에서의 substrate velocity curve의 이동은 요산의 filtration의 감소, reabsorption의 증가, 또는 secretion의 감소 등에 의해 생길 수 있다. Nephron에서 uric acid transport의 defect가 생기는 위치를 알아내고자 하는 시도는 사용할 수 있는 기술의 한계로 성공하지 못하였다.
  통풍 환자에서 단백질에 대한 urate의 binding이 증가되면 정확하게 abnormal substrate velocity curve가 그려지는 결과가 나온다. 그러나 이 abnormality는 추측된 것이지 confirm된 것은 아니다. 일부 통풍 환자에서 단백질에 대한 urate의 binding이 감소된 소견을 볼 수 있다. 이론적으로 요산의 재흡수 증가가 통풍 환자에서 고요산혈증의 pathogenesis에 중요한 요소이기는 하지만 이와 관련된 것 같지는 않다. 요산의 overproduction의 증거가 없는 primary gout의 일부  환자에서 diminished renal secretion per nephron이 고요산혈증의 기본 원인으로 생각되고 있다. 이러한 생각은 pyrazinamide suppression test에 근거를 두고있는데 이것의 신빙성도 현재 의문시되고 있다. 오늘날 이런 환자들에서 decreased secretion을 뒷받침하는 data들은 urate secretion site보다 더 distal에 있는 곳에서 reabsorption이 증가되는 것으로 재해석되고 있다.

Overproduction of Uric Acid in Primary Gout

  24시간 소변 요산 배설량을 측정하는 것은 고요산혈증에 의한 통풍에서 요산의 과다형성의 역할을 결정하는데 필수적이다. 소변을 모으기 전이나 모으는 도중에 환자는 요산의 대사나 배설을 변화시키는 약물을 복용해서는 안된다. 성인의 경우 purine-free diet를 섭취할 경우 최대 요산 배설량이 600 mg/day정도를 정상 수준으로 보고 있다. 그러나 보통의 경우 24시간 소변을 모으기 3-5일전부터 환자가 purine-free diet를 섭취하기는 쉽지 않다. 정상 식이를 하는 환자에서 1000 mg/day 이상이면 확실히 이상으로 여기고 800에서 1000 mg/day인 경우에는 borderline value로 생각한다.
  요산의 과다생성은 단순히 소변의 uric acid to creatinine ratio나 uric acid clearance to creatinine clearance ratio를 측정하므로 평가될 수 있다는 의견이 있다. 그러나 이러한 두 가지 ratio를 24시간 소변 요산 배설량과 비교해보면 poor correlation을 보인다. 이 원인은 요산 배설과 creatinine 배설에 striking diurnal variation이 있기 때문이다. 특정 효소 결핍이나 leukemia나 lymphoma의 치료도중에 발생되는 rapid cell lysis는 점차적으로 요산의 생산을 증가시켜 소변의 uric acid creatinine ratio가 항상 0.75를 넘게 된다. 그러므로 대부분의 통풍 환자는 정확한 분류를 하기 전에 가능하면 24시간 소변 요산 배설량을 측정하는 것이 필요하다.
  요산의 과다생산에 의한 통풍은 전체 통풍 환자의 10% 미만이다. 요산의 과다생산에 의한 이러한 primary gout 환자들에게서는 purine biosynthesis de novo의 비율이 증가되어 있다. 4가지의 특정 효소 결핍이 요산 과다생성의 중요한 원인으로 밝혀졌다. 여기에는 다음과 같다.
ㆍ Hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase (HPRT) deficiency
ㆍ Phosphoribosylpyrophosphate (PP-ribose-P), synthetase overactivity
ㆍ Glucose-6-phosphatase deficiency
ㆍ Fructose-1-phosphate aldolase deficiency

Hypoxanthine Guanine Phosphoribosyltransferase Deficiency

  1967년 Seegmiller, Rosenbloom, & Kelley는 세 어린이의 erythrocyte lysate와 Lesch-Nyhan syndrome 환자의 cultured skin fibroblast에서 complete deficiency of the enzyme HPRT를 보고하였다. Lesch-Nyhan syndrome의 특징은 choreoathetosis, striking growth and mental retardation, spasticity, self-mutilation, 그리고 excessive uric acid production과 uric acid crystalluria가 동반되는 marked hyperuricemia 등이다. 청소년과 성인 환자들은 "complete" deficiency of HPRT보다는 "partial" deficiency of HPRT가 더 많다. 이러한 환자들은 uric acid calculi나 gouty arthritis를 보이지만 complete enzyme deficiency가 있는 어린이의 특징인 devastating neurologic and behavioral feature는 보이지 않는다. 이러한 partial deficiency state를 Kelley-Seegmiller syndrome이라 부른다.
  Partial HPRT deficiency는 주요 임상 증상이 hyperuricemia와 hyperuricaciduria의 직접적인 결과로 발생되므로 primary hyperuricemia의 한 형태로 보고 있다. Complete HPRT deficiency state인 Lesch-Nyhan syndrome 환자는 그 주요 임상 증상이 hyperuricemia 그 자체와 관련이 없으므로 secondary hyperuricemia로 보고 있다.

Increased PRPP Synthetase Activity

  Sperling과 그 동료들은 심한 urate overproduction을 보이는 2명의 통풍 환자 형제에서 PRPP synthesis rate가 현저히 증가되어 있음을 증명하였고 이것이 PP-ribose-P synthetase activity의 kinetic activity의 변화에 의해 발생되었음을 보여주었다. 그 후로 20여 가족 이상이 이 효소의 이상에 의해 발생된 과도한 PRPP synthesis rate로 발견되었다. 이런 가족들에서 최소한 7가지의 명백한 molecular alteration이 발견되었다. 이환된 남자들은 임상적으로 통풍을 앓고 있었다. 통풍의 발병 연령은 21세에서 39세까지였다. 이 환자들중 3명은 18살의 이른 나이에 신장결석이 있었던 병력이 있었다. 이 환자들중에 tophi가 있었던 환자는 없었다. 고요산혈증은 9.6에서 13.6 mg/dl였고 소변의 요산 배출량은 950에서 2400 mg/day였다.
  이 효소는 X 염색체에 있는 DNA에 의해 coating되어 있는 것으로 현재 알려져 있고, 그래서 남자들이 asymptomatic carrier female에 의해 이환되는 것이다. Female family member에서의 mosaicism과 X-linked dominant transmission을 시사하는 몇 가지 연구가 있다. 비록 PRPP synthetase activity가 증가된 생화학적 원인이 각 가족에 따라 다르다 해도 이 defect의 최종 결과는 PRPP의 생성률이 지나치게 높게 되는 것이다. 지금은 PRPP synthetase activity의 증가가 통풍의 specific genetic subtype이라는 사실에 대한 의문은 거의 없다.

 

SECONDARY GOUT

Renal Handling of Uric Acid in Secondary Gout

  고요산혈증과 통풍의 수 많은 이차적인 원인들은 신장에서의 요산 배설이 감소되는 것과 관련이 있다. GFR이 감소되면 요산의 filtered load가 감소되어 고요산혈증이 된다. 신장질환이 있는 환자들은 이런 근거에서 고요산혈증이 된다. 요산 분비의 감소와 같은 다른 요소들은 어떤 형태의 신장질환, 예를들면 polycystic kidney disease나 lead poisoning과 같은 질환과 관계가 있다. 신부전으로 인해 이차적으로 발생되는 고요산혈증의 합병증으로 통풍이 발생되는 경우는 드물다.
  이뇨제치료는 사람에게서 이차적으로 발생되는 고요산혈증의 가장 중요한 원인중의 하나로 대두되고 있다. 이뇨제에 의한 혈액양의 감소는 요산의 filtered load를 감소시킬 뿐만 아니라 요산의 tubular reabsorption도 증가시킨다. 요산의 분비가 감소되는 것도 이뇨제에 의한 고요산혈증의 기전으로 역시 가능하다고 여겨지고 있다. 다른 수많은 약물들도 역시 renal mechanism에 의하여 고요산혈증을 유발하지만 그 자세한 과정은 정확히 밝혀지지 않았다. 이러한 약물들에는 low dose aspirin, pyrazinamide, nicotinic acid, ethambutol, ethanol, & cyclosporine 등이 포함된다.
  신장에서의 요산 배설의 감소는 여러 질병과 관련된 고요산혈증에서 중요한 작용을 하는 것으로 생각된다. Volume depletion은 adrenal insufficiency와 nephrogenic DI가 있는 고요산혈증 환자에서 중요한 요소로 작용한다. 어떤 염기와라도 같이 축적된 유기산은 요산 분비를 경쟁적으로 억제하는 것으로 보이며 그로 말미암아 고요산혈증이 발생되는 것으로 보인다. 이런 경우는 starvation, alcoholic ketosis, diabetic ketoacidosis, maple syrup urine disease, & lactic acidosis of any cause (hypoxemia, respiratory insufficiency, chronic beryllium disease, & acute alcoholic intoxication) 등의 환자에서 잘 생긴다. Chronic lead intoxication, hyperparathyroidism, hypoparathyroidism, pseudohypoparathyroidism, & hypothroidism 등과 같은 환자에서 발생되는 고요산혈증의 신장 기전은 잘 알려지지 않았다.

Overproduction of Uric Acid in Secondary Gout

  요산의 생산이 증가되어 발생되는 secondary gout에는 여러 가지 원인이 있다. 그 중에는 primary gout과 같이 요산의 배설이 증가되어 biosynthesis de novo의 비율이 가속화되어 발생하는 경우가 있다. Glucose-6-phosphatase deficiency (von Gierke's, glycogen storage disease type I) 환자들은 purine biosynthesis de novo의 비율이 가속화되었을 뿐만 아니라 요산의 생산도 같이 증가되어 있다. 요산 합성 증가의 주요 원인은 ATP의 파괴가 증가되어 있기 때문이다. 이런 현상은 hypoglycemia-induced glycogen degradation에 의해 간에서 phosphorylated sugar의 농도가 점차적으로 증가되는 경우와 glucose-6-phosphatase deficiency에서 발생된다.
  Complete deficiency of HPRT에 의해 발생되는 Lesch-Nyhan syndrome 환자들도 역시 요산의 현저한 생성 증가와 purine biosynthesis de novo의 비율이 현저히 증가되어 있음을 알 수 있다. Partial deficiency of HPRT에 의해 통풍이 발생된 환자에서는 그 기본 과정이 PRPP의 소모 감소와 hypoxanthine의 재사용이 감소되는 것과 관련이 있을 것으로 생각된다.
  Fructose-1-phosphate aldolase deficiency에 의해 발생되는 hereditary fructose intolerance 환자는 purine nucleotide catabolism이 증가되어 고요산혈증이 발생된다. Homozygotes에서 fructose ingestion 후에 vomiting과 hypoglycemia가 발생되고 그 후 hepatic failure와 proximal tubular dysfunction이 생길 수 있다. Fructose를 먹으면 ATP depletion을 일으키는 효소의 substrate인 fructose-1-phosphate가 축적된다. Lactic acidosis와 renal tubular acidosis도 역시 urate retention을 촉진시킨다. Heterozygous carrier들도 고요산혈증이 발생되며 그들중 약 1/3에서 통풍이 발생된다. Heterozygous carrier의 prevalence는 1/80-250이며 이는 familial gout의 흔한 원인이 된다.
  요산의 과다생산에 의한 secondary hyperuricemia 환자의 대부분은 nucleic acid의 turnover가 증가되어 있는 것이 주된 이상 요인이다. Myeloproliferative and lymphoproliferative disorders, multiple myeloma, secondary polycythemia, pernicious anemia, thalassemia, certain hemoglobinopathies, other hemolytic anemias, infectious mononucleosis, and some carcinomas 등과 같은 수많은 질환들이 increased marrow activity나 increased turnover와 관련이 있고 nucleic acids의 increased turnover와 관련이 있다. 반대로 nucleic acid의 increased turnover는 hyperuricemia, hyperuric aciduria, 그리고 compensatory increase in the rate of purine biosynthesis de novo 등을 유발한다.
  Secondary hyperuricemia에서 요산 과다 생성의 중요한 원인은 요산 형성에 필요한 ATP degradation의 acceleration과 관련이 있는 것으로 보인다. 갑자기 아픈 환자에서 관찰되는 고요산혈증은 ATP의 accelerated degradation과 관련이 있다. Myocardial infarction, acute smoke inhalation, respiratory therapy, & status epilepticus 등이 이런 범주에 속하는 질병이다. 심한 운동을 하면 muscle ATP가 과도하게 uric acid로 degradation된다. 이로 인해 혈청의 요산 농도는 증가할 수 있는데 이런 과도한 운동의 경우는 status epilepticus에서의 경우에서 볼 수 있는 결과와 같다고 할 수 있다. Myogenic hyperuricemia는 basal state나 exercise 후에 muscle involvement가 있는 3가지의 glycogen storage diseases에서 보고된 적이 있다. 이러한 이상은 (1) debranching enzyme deficiency (type III), (2) myophosphorylase deficiency (type V), (3) muscle phosphofructokinase deficiency (type VII)에서 관찰되었다. 이러한 이상의 기전은 과도한 ATP degradation과 운동중에 발생되는 ATP 합성에 필요한 carbohydrate substrates의 생성 감소에 따른 근육조직과 관련이 있다. Normal and ischemic or anaerobic exercise는 resting state에 비

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